开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
1.急性肺损伤
急性肺损伤 (Acute Lung Injury, ALI) 是机体在严重感染、休克或创伤等紧急情况下，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤造成非心源性肺水肿，从而导致的进行性低氧血症和呼吸困难[1]。ALI在脓毒症等危重患者群体中的发病率很高，是肺部炎症增加呼吸压力和肺水肿的严重后果之一，死亡率很高，是导致患者死亡的重要原因[2,3]。ALI发展至严重阶段会发展为呼吸窘迫综合征 (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS)，更易导致患者的死亡。ALI通常表现为肺泡-毛细血管屏障损伤、间质水肿、上皮完整性破坏、肺部炎症，并与患者后期的多器官衰竭有关[4]。目前，ALI/ARDS的治疗主要为支持疗法，集中于通气和供氧[5]、保持正常性功能和营养支持[6]以及NO和激素的使用[7]。此外关于ALI/ARDS的药物研究还包括抗弹性蛋白酶、血管扩张剂、抗氧化剂、他汀类、抗细胞因子、表面活性物质替代物等，但至今仍未有一种药物取得了临床切实的进展，对ALI/ARDS的治疗在临床上仍是一个巨大的挑战，这可能与ALI/ARDS发病机制的复杂性和病理生理的异质性有关。因此，目前迫切需要开发出针对ALI/ARDS有效的治疗药物。
2.动物模型介绍
本课题采用的动物病理模型为诱发性动物模型，通过给予小鼠一定剂量的特定药物诱导ALI。本实验通过使用两种诱导剂建立三种小鼠ALI病理模型，并分别考察各模型诱导损伤6h、12h、24h、48h的损伤效果。三种小鼠ALI病理模型分别为：盐酸(HCl)为刺激因素气管注射至肺部诱导ALI、脂多糖(LPS) 为刺激因素气管注射至肺部诱导ALI、LPS为刺激因素腹腔注射与气管注射结合双重损伤诱导ALI。
以往的研究通常只通过单个病理模型进行考察，然而人类ARDS发病机制复杂，临床前动物实验中单个病理模型难以代表人类ARDS。本实验建立多种小鼠ALI病理模型，初步考察不同诱导方式及诱导时间建立小鼠ALI病理模型的可行性。
3.吸入疗法
肺部在给药方面具有较多的优点，如巨大的肺泡表面积，极薄的肺泡细胞膜，丰富的毛细血管网，低酶活性，肺深处较慢的清除速率[8,9]等，故吸入疗法的应用会极大地改善肺部疾病治疗的现状。与平常所见的普通口服制剂相比，吸入疗法可以使得药物直接到达吸收部位，具有吸收快、可避免肝首过效应等特点，因此该疗法的一个卓越优势就是生物利用度高[10]，用药少，可减轻或避免某些药物口服会带来的较大不良反应。此外，由于制剂封存于特定容器中，且内容物质量小，因此吸入制剂携带和使用方便，再加上患者用药时只需将药物吸入呼吸道即可，不会让患者产生痛苦和较大的不适，所以患者的依从性也高。因此广大学者们将肺部给药尤其是吸入疗法的研究作为新型给药途径的一个突破口。吸入疗法虽有诸多优点，但需要注意治疗操作规范和不同用药会带来的如刺激呼吸道，过敏等副作用[11]，所以相关剂型的研究就显得更为重要。
吸入疗法包括雾化吸入、干粉吸入、气溶胶吸入。雾化吸入是一种以呼吸道和肺为靶器官的直接给药方法，具有起效快、局部药物浓度高、用药量少、全身不良反应少和应用方便等特点，已成为呼吸系统相关疾病治疗的重要手段[8,10,12]。液体制剂通过雾化装置形成粒径0.01-10mu;m的气溶胶微粒，被吸入并沉积于气道和肺部，发挥治疗作用。目前雾化吸入药物治疗呼吸系统疾病在临床上应用日趋广泛，如治疗支气管哮喘，细菌性感染，霉菌感染，肺结核，肺不张和呼吸系阻塞性疾病等[13]，其中最重要的是慢性呼吸系统疾病[14]。当下关于雾化吸入药物治疗ALI的研究相当的多。如使用低分子肝素雾化吸入治疗ALI以降低全身应用可能会带来的出血风险[15]，还有雾化吸入血必净[16]、盐酸氨溴索[17]等药物，这些研究都成功表明了雾化吸入疗法可以提高药物疗效，极大地改善患者的肺功能[18]。
