开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 论文选题的目的和意义
肥胖、细胞代谢紊乱与胰岛炎症三者之间存在着密不可分的联系。胰岛素抵抗是肥胖的典型特征，代谢的改变诱导的炎症在胰岛免疫浸润及其低度炎症维持有着关键的作用，并最终可介导胰岛素抵抗的发生。对此进行深入探讨将会对胰岛炎症的发病机制有更进一步的了解。胰岛炎症是由多种因素作用产生的复杂的病理变化，其中巨噬细胞浸润与MCP-1表达的发生和发展过程起到了非常重要的作用。随着胰岛炎症发病率的增加，作为与胰岛炎症密切相关的新的炎性标志物，单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）与胰岛炎症之间的关系逐渐成为研究热点。我们实验的主要目的是探究在巨噬细胞浸润之前MCP-1的异常是否已经发生了胰岛功能的改变，还是MCP-1介导的免疫细胞浸润是胰岛功能变化的关键。
巨噬细胞是肥胖相关的胰岛炎症中的主要免疫细胞。在肥胖过程中，胰岛炎症很明显，其特征是免疫细胞以及炎性细胞因子和趋化因子的产生增加。一些研究已经报道了肥胖动物模型和人类的胰岛中髓系谱系细胞（主要是单核细胞和巨噬细胞）的数量增加。并且功能上，胰岛内巨噬细胞以细胞-细胞接触依赖性方式损害胰岛beta;细胞的功能。肥胖小鼠的胰岛内巨噬细胞吞噬beta;细胞胰岛素分泌颗粒的增加可能有助于限制胰岛素分泌与影响胰岛的功能。
肥胖与巨噬细胞向胰岛组织的浸润增加有关。这些组织巨噬细胞目前被认为是肥胖相关胰岛炎症的主要原因，其通过分泌多种炎症分子，包括TNF-alpha;，IL-6和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）而引起。这些炎症分子可能会对胰岛生理产生局部影响，并可能最终对导致胰岛素抵抗的其他器官产生全身性影响。在肥胖动物和人类的脂肪组织中上调的炎症分子中，MCP-1是半胱氨酸-半胱氨酸（C-C）趋化因子家族的成员，并通过趋化性和整联蛋白激活促进炎症细胞的迁移。已发现胰岛中的MCP-1 mRNA表达和血浆MCP-1水平与个体的肥胖程度呈正相关。已有研究表明，胰岛素产生细胞的MCP-1表达可以诱导巨噬细胞在小鼠胰岛中募集，募集的炎性细胞数量取决于beta;细胞产生的MCP-1的水平。MCP-1表达的缺乏会改善小鼠体内胰岛素抵抗现象，而MCP-1的过度表达会诱导体内胰岛素抵抗现象。因此产胰岛素beta;细胞MCP-1的表达失调可能导致胰岛炎和胰岛功能的破坏。
随着研究工作的逐渐展开，我们大胆地设想MCP-1在胰岛中的高表达是否直接导致胰岛功能异常，并且是否独立于巨噬细胞的浸润？若不能独立，那么在其中发挥何种作用？本实验对于揭示MCP-1表达与胰岛功能影响的关系，无疑具有重要的理论和实际意义。
二、国内外关于该论题的研究现状和发展趋势
糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是一种由多种病因引起的以血糖增高为特点的慢性代谢紊乱性疾病。是由胰岛素分泌和作用缺陷引起的。随着社会经济的持续发展,人类生活水平的不断提高,人们的饮食结构与生活习惯的改变,肥胖率上升,同时伴随着人口的老龄化,糖尿病的发病率呈逐年快速增长的趋势。据统计在过去的十年间,全球糖尿病患病率增长超过50%,2017年全球糖尿病患者已逾4.22亿,严重威胁着人类的生命与健康。因此,寻找糖尿病的危险因素,并且尽早进行干预与预防已成为我国的重大公共安全问题。尽管众所周知，可以通过健康的饮食习惯和体育锻炼来预防肥胖，但在临床环境中进行干预通常是不成功的，尤其是从长期来看。因此，这导致了爆炸性的研究，以了解驱动与肥胖相关胰岛炎症的病理过程的途径，从而可以确定治疗靶标。
近年来的研究表明,在啮齿动物和人类中都观察到了胰岛beta;细胞群对肥胖的适应性,在高脂饮食条件下,beta;细胞的增殖代表了细胞的自然适应过程,长期高脂饮食后的代偿性beta;细胞增殖被认为是继发于由肝原性系统因素所引起的胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是2型糖尿病发病机理的重要因素，肥胖是其发展的危险因素。已有国外研究表明，巨噬细胞在胰岛素抵抗的发展中起作用，并通过不同的机制影响beta;细胞复制和功能。巨噬细胞是出现在NOD小鼠胰岛中的首批细胞，也与疾病发展的后期有关。服用含氯膦酸盐的脂质体会导致巨噬细胞从内分泌胰腺和NOD小鼠的外周消失，从而延迟糖尿病的发作。此外，巨噬细胞耗竭可抑制beta;细胞-细胞毒性T细胞的发育并预防自身免疫性糖尿病。已经有研究提出，通过转基因肿瘤坏死因子（TNF）表达募集活化的树突状细胞和巨噬细胞将自身抗原呈递给自身反应性T细胞，这说明了糖尿病的发展。
最近的研究显示，在肥胖的胰岛素抵抗状态下，炎症介质（如TNF-alpha;，MCP-1和IL-6）的血浆浓度会增加。在肥胖和2型糖尿病患者中检测到MCP-1的循环水平升高。高MCP-1水平独立于先前描述的临床，代谢和免疫危险因素而导致糖尿病风险。体外研究表明，MCP-1可以直接诱导脂肪细胞和骨骼肌细胞中的胰岛素抵抗。动物研究表明，脂肪组织中MCP-1表达的增加有助于巨噬细胞向该组织的募集和胰岛素抵抗，而无论脂肪如何，MCP-1的全身升高足以诱导全身性胰岛素抵抗组织炎症。
此外，巨噬细胞激活存在两个独立的极化状态：M1和M2上进行了操作性定义。 M1或“经典激活”的巨噬细胞由促炎性介质（例如脂多糖）诱导，而M2或“另类激活”的巨噬细胞产生高水平的抗炎细胞因子，例如IL-10，精氨酸酶-1（Arg1） ，Chi3l3和TGF-beta;。因此靶向巨噬细胞募集可以逆转与肥胖有关的病理。先前有报道称，肥胖小鼠中MCP-1或其受体CCR2的破坏导致胰岛中巨噬细胞浸润的减少和代谢功能的改善。这些数据表明，MCP-1 / CCR2有助于巨噬细胞极化。因此，我们认为巨噬细胞极化中的表型转换导致胰岛素抵抗的改善。
