文献综述（或调研报告）：
肥胖相关基因与糖尿病关联性研究进展
【摘要】糖尿病是影响人类健康的三大疾病之一，亦是当今公共卫生领域所面临的最为迫切的问题之一。近年来，我国糖尿病患病率快速增长，现已高于世界平均水平。随着越来越多的国家步入老龄化社会，病程后期将产生多种严重并发症的糖尿病成为包括我国在内的许多国家不得不面对的重要公共卫生问题。而通过评估遗传信息早期识别糖尿病高危人群，并对其进行生活方式和药物干预，可以有效预防或减缓糖尿病的发生。过往多项观察性研究显示，肥胖人群往往也是糖尿病的高发人群，提示两种疾病之间可能存在一定的关联。本文将从基因层面解释这种相关性，对肥胖影响糖尿病发病的机制及几种肥胖基因与糖尿病相关性的国内外研究现况进行综述。
【关键词】糖尿病，基因，多态性，关联性
我国是糖尿病高发国家，糖尿病患病率在短短的30年间由0.67%上升至11.6%，现已高于世界平均水平[1-5]，而这其中又以2型糖尿病为主。2型糖尿病是在胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损的情况下，以慢性高血糖伴随胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱为特征的疾病[6]，其患者常常伴发严重的并发症，如糖尿病足、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变等。由于目前尚无有效治愈手段，糖尿病对患者本人及社会造成严重的医疗负担，我国用于糖尿病的直接医疗成本已占全国卫生总费用的7.57%[7]。2型糖尿病有明显的遗传易感性，得益于 GWAS（Genome-wide Association Study, 全基因组关联研究）技术的应用，目前全球范围内已验证超过100个2型糖尿病易感位点[8]。确定与糖尿病高度相关的基因位点有助于构建遗传评分模型，从而识别高危人群、预测糖尿病的发生，对糖尿病预防控制具有重要意义。肥胖和超重人群糖尿病患病率显著增加是我国也是各种族人群中糖尿病流行特点之一。 2013年按体质指数（Body mass index，BMI）分层显示, BMIlt;25者糖尿病患病率为7.8%、25le;BMIlt;30者患病率为15.4%，BMIge;30者患病率为21.2%，肥胖人群糖尿病患病率升高了2倍[9]。此外，肥胖与2型糖尿病的患病率呈平行上升的趋势。根据《中国居民营养与慢性病状况报告（2015年）》[10]，全国18岁以上成人肥胖率为11.9%，比2002年上升了4.8个百分点。因此，科学家推断与肥胖存在高度相关性的基因，即“肥胖基因”，或许也与糖尿病的发病具有一定关联。基于此，许多团队已开展肥胖基因多态性与糖尿病相关性的研究，本文在此基础上进行综述总结。
1 肥胖影响糖尿病发病机制
胰岛素抵抗和beta;细胞功能障碍是2型糖尿病发病机制中的两个重要环节，而肥胖是造成前者的重要原因[11]。一种普遍认同的假说为: 患者因肥胖产生胰岛素抵抗，而由于胰腺beta;细胞功能下降，难以维持正常糖耐量状态，导致血糖水平的升高。若beta;细胞功能持续恶化，患者则由糖耐量减低最终进展为2型糖尿病。有学者认为，胰岛素抵抗是2型糖尿病发生的始动因素，而胰岛beta;细胞功能则是2型糖尿病是否最终发生的决定因素[12]。而在此过程中，遗传因素对胰岛素抵抗和beta;细胞功能均起着重要作用。长久以来，我国学界观点将beta;细胞功能障碍视为2型糖尿病的主要发病机制，被证实与2型糖尿病相关的基因位点也大都与beta;细胞功能有关。而2020年2月发表于《柳叶刀》子刊《糖尿病和内分泌》杂志的一项覆盖中国94952名参与者的多中心大样本前瞻性队列研究结果却显示，虽然二者之间存在交互作用，但与beta;细胞功能障碍相比，胰岛素抵抗与更高的糖尿病发病风险显著相关——由肥胖影响的胰岛素抵抗现已成为中国糖尿病更重要的危险因素[13]。这无疑为从基因层面探讨肥胖对糖尿病影响的必要性提供了有力证据。
2 常见肥胖基因与糖尿病相关性
2.1 肥胖相关基因
肥胖相关基因FTO（Fat mass and obesity-associated gene，FTO）是全基因组关联分析发现的肥胖候选基因，由Fraling[14]等首次发现，可通过作用于BMI与2型糖尿病产生关联。FTO等位基因定位于16号染色体，长约430 kb，包含9个外显子[15]。其基因rs9939609位点上的A等位基因在白人人种中已被证实可通过BMI增加2型糖尿病易感性[14]。近期在我国开展的研究也显示，FTO等位基因上rs9939609 [16-17]和rs8050136[18-19]位点基因变异与中国汉族人群2型糖尿病发病相关。2019年开展的一项Meta分析显示亚洲人群中，东亚地区人群rs9939609位点多态性与2型糖尿病存在相关性，而南亚地区人群中不存在相关性，说明这种关联可能存在地理分布差异[20]。
