课题背景
癌症是严重威胁人类健康和生命的主要疾病之一。它是机体在各种外界条件的刺激下，局部组织细胞由于在基因水平上失去对其正常生长的调控，而导致异常增生、分化并最终形成肿瘤组织。目前，临床上用于肿瘤治疗手段主要为放、化疗以及免疫疗法等，其中化疗作为全身性治疗手段在临床上起着重要的作用。然而，由于化疗药物普遍存在较为严重的副作用如脱发、呕吐、骨髓抑制等，从而限制了化疗药物的长期以及广泛使用。所谓靶向抗肿瘤是指将药物选择性的作用于肿瘤部位，从而减小化疗药物对正常组织的细胞毒作用。靶向抗肿瘤药物研究已成为抗癌药物研发的热点与难点。
一氧化氮（NO）作为信使物质或效应分子在体内发挥极其重要的生理功能， NO生成不足或NO信号传导异常与多种疾病的形成和发展密切相关，有关NO的研究已成为生命科学和医药研究的热点和前沿之一。设计和研究与NO相关的药物正是在上述背景下应运而生的新药研究策略[1]。研究表明，高浓度的NO可以通过硝化和亚硝化关键蛋白而产生抗肿瘤增殖、抑制肿瘤细胞耐药和抗肿瘤转移等活性[2]，且O2保护的偶氮鎓二醇盐可实现NO的靶向性，选择性释放。因此，设计新型的、具有肿瘤微环境响应的偶氮鎓O2保护策略有可能实现NO靶向抗肿瘤。
此外，文献报道化合物2-巴豆酸甲氧基-2-环己烯酮（COMC-6）对小鼠黑色素瘤细胞B16具有较强的增殖抑制活性[3]。其抗肿瘤机制研究表明，在GSTpi;的催化作用下COMC-6与肿瘤组织中谷胱甘肽（GSH）发生亲核加成，并伴随着高活性环外双键中间体的生成。该活性中间体可以与细胞内核酸或蛋白质上的亲核基团发生反应，从而产生细胞毒性作用并杀伤肿瘤细胞[4]。
基于此，本课题拟合成具有GSTpi;靶向的NO供体型环己烯酮衍生物。
研究思路
我们设计利用偶氮鎓作为NO供体，并与alpha;-甲基环己烯酮结构进行杂合，设计合成新型NO供体型环己烯酮衍生物。并希望该化合物在肿瘤细胞中高表达的GSTpi;的作用下[5]，通过GSH的亲核加成，形成高活性环外烯酮中间体，同时释放出NO，两者协同杀伤肿瘤细胞，设计思想如下图所示（Figure 1）。
Figure 1. Rationale for the design of novel GSTpi; depended O2-(2-methyl-2-cyclohexene-1-one) diazen-1-ium-1,2-diolates
研究手段
