基于代谢组学的中药大黄治疗淤胆型肝炎量效关系及其生物标志物研究
研究背景
自古道中医“不传之秘在于量”，医生处方中因证施量、量随证变，量效关系是中医药治疗学的重要内容。然而，相对于现代医学对药物治疗剂量和依据的明确记载[1]，目前中药学教科书以及《中国药典》对中药剂量的记载只是大致的范围[2]，一般对治疗疾病的剂量不加以区分，较少给出治疗具体疾病的剂量，更没有说明剂量选择的依据。综观中药用量的现代研究，仍然以个体实践经验总结为主，从理论和科学机制的探究较少[3-6]。
不同疾病，不同用量。中药往往是“一药多用”，同一种中药往往因治疗的病证、病情、病势不同而用量各异。
中药大黄可以治疗多种不同类型的疾病，用量差异从1g到120g，跨度范围大。因此作为研究对象具有代表性和示范性。
大黄是临床常用中药，为蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatum L.、唐古特大黄Rheum tanguticum Maxim ex Balf.或药用大黄Rheum officinale Baill.的根及根茎[7]，因其疗效确切、功效众多被称为“药中四维”之一，现代临床常用于便秘、降脂减肥、慢性肝病、慢性肾衰等疾病的治疗[7,8]。其中，大黄是中医治疗淤胆型肝炎的常用和重要药味之一，早在东汉时期张仲景《伤寒论》中治湿热黄疸的“茵陈蒿汤”就包含大黄[9]。现代研究证实大黄可促进胆红素的排泄、抗炎和保护肝脏的药理作用。值得注意的是，大黄在药典中规定的剂量为3-15g，但临床治疗淤胆型肝炎时，多采用超过药典的4倍剂量，其剂量达到30-60g疗效显著且用药安全[10,11]。但是此剂量是否具有科学合理性？针对以上这个突出问题及其量效关系值得开展深入的研究。因此，本研究选择了典型的模式药大黄，探讨其治疗淤胆型肝炎的量效关系并初步筛选出生物标志物。
目前研究现状
淤胆型肝炎是最常见的极具危害性的肝病之一，是因多种原因引起肝细胞和（或）毛细胆管胆汁分泌障碍，导致部分或完全性胆汁阻滞为特征的综合征。多发生于急性肝炎发病数周之后。胆汁淤积性黄疸常见于自身免疫性肝炎（淤胆型）、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、药物性肝炎和病毒性淤胆型肝炎。淤胆型肝炎病程较长，有一部分重症淤胆型肝炎，特别是慢性重症淤胆型肝炎，若黄疸持续不退甚至继续加深，可发展为胆汁性肝硬化，或者发生肝细胞液化性和凝固性坏死，而演变为亚急性或慢性重型肝炎，导致严重的后果，而临床对于此疾病的治疗方法十分有限。目前熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic Acid，UDCA）是唯一广泛使用的治疗淤胆型肝炎的药物。但是UDCA不能保持持久的药效，并且有部分病人使用后不能发挥药效[12,13]。随着该疾病的发病率越来愈高，医药学领域有必要更多关注对于治疗淤胆型肝炎的研究。
alpha;-萘异硫氰酸酯（ANIT）导致的肝损伤模型具有淤胆型肝炎的病理学特征：胆汁淤积、肝薄壁组织损伤、胆管周围的嗜中性粒细胞渗入等。大黄游离蒽醌类化合物对胆汁淤积性肝损伤大鼠有保护作用[14]。上海中医药大学王峥涛教授课题组通过胆汁酸代谢的靶向代谢组学研究了大黄对ANIT导致的肝损伤的保护作用[15]。
中药剂量的问题可以借用西医药的量-效关系模型（dose-response model）进行研究，但是，西医药的量-效关系仅给出了药物剂量和效应的数学对应关系，难以解决中医药“因病(证)施量”等与剂量相关的现实问题。以常用的传统药效学方法探讨量效学关系时，对中药整体调节作用表达不足，且对机制的阐明也有一定局限性。为此本研究采用具有突出优势的代谢组学方法，以成熟的模型，通过筛选生物标志物并分析其可能的影响通路及作用机制，通过生物标志物群全新地评价其药物剂量关系。
