开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、选题的研究背景及意义：
肿瘤的发生与多种癌基因和抑癌基因的失衡有关，几乎所有癌基因、抑癌基因的功能效应,最终都是与细胞周期的直接调控有关。细胞周期是细胞生命活动的重要部分。细胞周期是指细胞从上一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成的整个过程。一个完整的细胞周期包括G1期，S期，G2期和M期,各个时相分别行使不同的功能。细胞周期的有序运行主要依赖细胞周期蛋白依赖性激酶即CDK复合物的表达。
目前已经发现和细胞周期调控有关的分子主要包括三大类，即 细 胞 周 期 蛋 白 (cyclin) 、 细 胞 周 期 蛋 白 依 赖 性 激 酶(cyclin-dependent kinase CDK)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(cyclin-dependent kinase inhibitor CDKI)。【2】
随着细胞周期蛋白依赖性激酶在细胞周期调控中的核心地位被确定，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(cyclin-dependent kinase inhibitor CDKI)已经成为当前抗肿瘤药物研究的热点。肿瘤通常被认为是由一群增殖异常活跃的细胞所构成。在肿瘤细胞中，cyclin 过表达或过度活化、CDKI 活性被抑制、上游分裂信号持续激活等都会引起CDK 的活性改变。CDK 活性失调会直接或间接引起细胞增殖失控、基因组不稳定（DNA 突变增加，染色体缺失等）和染色体不稳定（染色体数目变化）等，参与肿瘤的发生发展产生癌变。【3】CDKI则是细胞周期的负性调节因子，其作用就是阻断细胞周期。它是一种抑制细胞分化的抑制蛋白，从生物抑制剂方面来说主要分为两大类：一类是 INK4 家族，其主要作用是抑制 CDK4、6 的活性，比如 p15、p16、p18、p19；另一类是 Cip/Kip 家族，主要作用是抑制 CDK2、4、6 的活性，比如 p21、p27.【2】由于 CDK 活性为细胞分裂所必需，而在肿瘤细胞中又常有 CDK 活性增强，因此长期以来，CDK一直被认为是抗肿瘤及其他增殖失调疾病药物研发的较好靶点。
CDK4即细胞周期依赖性激酶4，是细胞周期中G1期重要的调控分子，能特异性地和cyclin D1结合形成复合物，它的基因位于12q13-14，编码分子量为33times;103kDa的蛋白质，可与周期素D结合。目前研究的CDK抑制剂中的INK4家族的成员主要抑制CDK4的活性，其特异性的激活与一些肿瘤的增殖密切相关，使其成为抗肿瘤的靶点之一。例如2010年，辉瑞公司研发了一种吡啶并嘧啶类化合物5(PD-0332991), 它是一种可逆的CDK4选择性抑制剂，对CDK4的抑制活性的IC50是11 nmol/L。在多种肿瘤中该化合物都表现了特异性，如乳腺癌，卵巢上皮癌、脂肪肉瘤、非小细胞肺癌、肝癌等，且进入了II期临床试验。吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮可以增加作为CDK抑制剂的活性，虽然目前还没有成功的CDK4抑制剂上市，但在抗肿瘤药物开发中的作用值得被持续关注。所以本次实验的主要方向即是CDK4的特异性抑制剂吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的设计和合成。
二、研究手段
根据文献描述的化合物是通过逆向合成，然后用一些简单易的化合物作为条件进行小的修改获得的。共六部反应，步骤如下：
- 用4-氯-2-甲巯基嘧啶-5-甲酸乙酯,在三乙胺和二氯甲烷的条件下与环戊胺发生取代反应生成4-环戊氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲酸乙酯
- 在四氢化铝锂和无水四氢呋喃（THF）的条件下酯键断裂并发生还原反应生成4-环戊氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醇
- 在活性二氧化锰和二氯甲烷的条件下发生氧化反应使5位上的甲醇官能团转化为甲醛基，得到4-环戊氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛
- 在THF的条件下甲醛基与格式试剂反应生成异乙醇基，即增加一个甲基生成1-(4-(环戊氨基)-2-(甲巯基)嘧啶-5-基-1-乙醇
- 在活性MnO2二氯甲烷的条件下发生氧化反应生成1-(4-(环戊氨基)-2-(甲巯基)嘧啶-5-基-1-乙酮
- 最后在膦酰基乙酸三乙酯和氢化钠的条件下使嘧啶环5位上的乙酮基与4位的环戊氨基发生成环反应，得终产物吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮【1】
三、工作日常安排
2.22-3.10 查阅文献，了解反应结构框架及研究背景
