- 研究背景
去年年初对外发布的《2012中国肿瘤登记年报》显示，我国每年新发癌症病例约350万，因癌症死亡约250万，全国每六分钟就有一人被确证为癌症，每天有8550人成为癌症患者1。自20世纪40年代盐酸氮芥用于治疗淋巴癌以来，抗肿瘤药物的发展迄今为止已有60余年的历史，目前国内外临床上广泛使用的抗肿瘤药物有100多种2，近10年来，FDA先后批准了四十多个新分子实体药物用于肿瘤治疗。目前，随着人们对肿瘤发生发展和转移过程中分子生物学机制研究的加深，抗肿瘤药物由传统的细胞毒药物转向以生物大分子或信号传导通路为靶向的研究，化疗手段也有单一药物治疗转变为多药多靶点的联合治疗3。
近年来，Wnt信号通路成为肿瘤学的研究热点。Wnt信号通路是调控细胞增殖和分化的关键环节，在胚胎发育和干细胞的分化过程中起着重要作用，并且Wnt信号通路与其他信号通路之间存在复杂的相互作用,间接影响这些通路的下游基因。研究表明，Wnt信号通路的过度激活与结肠癌，肝癌，以及乳腺癌等恶性肿瘤的发生发展密切相关4。Wnt通路主要包括三种途径：经典的Wnt/beta;-catenin通路，Wnt/Ca2 途径以及PCP途径。其中经典的Wnt/beta;-catenin途径能够使beta;-catenin蛋白激活特定的靶基因，与肿瘤的发生发展有着更为密切的关系5。肿瘤的一个普遍特征是Tcf-beta;-catenin复合体在细胞核的持续存在，从而长期激活相关基因，导致细胞恶性增殖，黏附性降低。人为破坏Tcf-beta;-catenin复合物能有效抑制相关基因的表达，因此阻碍Tcf与beta;-catenin的相互作用是一个理想的抗肿瘤靶点。
过氧化物酶增殖受体（Peroxisome proliferator-activated receptors,PPAR）是一组核激素受体超家族成员，参与多种代谢过程中的基因调控。根据组织分布，生理功能及配体特异性不同可分为三种亚型(alpha;,gamma;,delta;）。PPAR与多种疾病相关，例如，PPAR-gamma;功能受损会导致严重的胰岛素抵抗；PPAR-alpha;激活后可通过不同机制抑制动脉粥样硬化的形成；PPAR-gamma;激动剂和拮抗剂均抑制抗肿瘤细胞的作用6。
Wnt通路与PPAR通路之间存在一定的相互作用，脂肪细胞分化过程就是由Wnt通路和PPAR通路共同调控的：Wnt1和Wnt10能促进前脂肪细胞的生长，而PPARgamma;激动剂能抑制Wnt/beta;-catenin信号促进前脂肪细胞的分化7。在转录水平上，beta;-catenin能提高PPARgamma;的活性，而PPARdelta;是调控beta;-catenin/Tcf复合物的重要靶点。目前已知的对Wnt信号通路和PPAR均具有活性的一类药物为非甾体抗炎药，包括吲哚美辛在内的非甾体抗炎药对PPARgamma;的活性有轻微的促进作用，而对PPARdelta;有一定的抑制作用8。同时非甾体抗炎药能下调肿瘤细胞中beta;-catenin水平，抑制Wnt信号通路。
2008年，Simon等8报道以高通量筛选的方法得到beta;-catenin/Tcf抑制剂FH525和FH614，初步衍生化得到活性更强的化合物FH610和FH535，研究人员发现它们的结构与PPARgamma;拮抗剂GW9662和T0070907高度相似，进一步实验表明FH535也具有PPARgamma;拮抗活性。
图 1：相关化合物结构
本课题拟以FH535为先导化合物，设计并合成一系列beta;-catenin/Tcf和PPAR双重抑制剂，进一步研究其构效关系以获得活性更好，更利于成药的化合物。
二、研究手段
1.化合物设计
