开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
背景简介
阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)，是一种与年龄高度相关，以进行性认知功能障碍和记忆损伤为主的中枢神经系统退行性疾病。通常认为AD的发病与脑内Abeta;沉积、神经炎症、神经递质功能性缺陷、线粒体缺陷、低血糖和外伤等多种因素相关[1-3]，其中Abeta;的异常沉积及其毒性作用是当前较为公认的引发AD的关键环节[4]。
随着对AD研究的深入，人们发现PLC/PKC信号通路的调节在AD的治疗中发挥着重要作用。PLC/PKC信号通路是GPCR信号转导中的重要信号通路。在激动剂的干预下，G蛋白的Galpha;亚基首先激活磷脂酶C（Phospholipase C，PLC），PLC在细胞信号转导中发挥着重要的作用，PLC能够催化磷脂酰肌醇二磷酸（Phosphatidylinosital biphosphate，PIP2）水解得到三磷酸肌醇（Inositol 1,4,5-triphosphate，IP3）和二酰甘油（Diacylglycerol，DAG）。IP3与内质网上的IP3受体结合，促进细胞内Ca2 的释放，而DAG则进一步激活蛋白激酶C（Protein kinase C，PKC）[5]。许多研究证明，在神经发育障碍中出现了PLC信号通路的中断。在AD患者脑内也观察到PLC的表达明显减少[6]。同时，PKC作为PLC下游的信号分子，也参与了与学习和记忆相关的多种生理过程。早期研究发现，蛋白激酶C在特定脑区的长期易位是记忆过程中的一个关键事件[7]。
本课题围绕GPR40受体，从PLC/PKC信号通路入手，对GPR40受体激动剂TAK-875改善APPswe/PS1dE9双转基因AD模型小鼠认知功能障碍的作用机制进行初步探讨。
参考文献
1. PRATICO D. Oxidative stress hypothesis in Alzheimers disease: a reappraisal [J]. Trends Pharmacol Sci, 2008, 29(12): 609-15.
2. DEANE R, ZLOKOVIC B V. Role of the blood-brain barrier in the pathogenesis of Alzheimers disease [J]. Current Alzheimer research, 2007, 4(2): 191-7.
3. OWEN J B, SULTANA R, ALUISE C D, et al. Oxidative modification to LDL receptor-related protein 1 in hippocampus from subjects with Alzheimer disease: implications for Abeta accumulation in AD brain [J]. Free radical biology medicine, 2010, 49(11): 1798-803.
4. SELKOE D J. Deciphering the genesis and fate of amyloid beta-protein yields novel therapies for Alzheimer disease [J]. The Journal of clinical investigation, 2002, 110(10): 1375-81.
