开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述）
1. 肝癌研究进展
我国有大约3亿人患有肝脏疾病，主要包括病毒性肝炎（感染HBV的乙型肝炎和感染HCV的丙型肝炎为主，我国HBV感染的乙型肝炎更为多见）、非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病等。慢性肝炎的持续进展和恶性转化可以导致肝癌的发生。目前肝癌已经成为病死率最高的恶性肿瘤之一，我国每年约有38.3万人死于肝癌，占全球肝癌死亡病例数的51%。为此我国投入了大量的资金用于支持肝病的基础和临床研究、疫苗和药品的研发以及疾病的防控[1]。近年，肝癌各种疗法的5年生存率已接近高限，瓶颈主要是转移复发。20世纪肝癌治疗均以消灭肿瘤为目标，近年已转变为消灭和改造并举。在消灭肿瘤的基础上，出现了多种调变残癌和调变机体的办法，如合并应用细胞因子、抗炎剂、分子靶向治疗剂、全身性干预以及中医中药等。还出现了一些潜在的治疗途径，如小RNA等[2]。肝癌的发病隐匿，早期诊断困难，进展较快，而且往往合并肝硬化，临床上仅有不足30%的患者就诊时可获得手术治疗的机会，因此非手术疗法是中晚期肝癌的主要治疗方式，主要有：血管介入治疗、分子靶向和化疗药物治疗、放疗以及局部消融治疗。
2. 分子靶向抗肿瘤药研究进展
分子靶向药物是近年发展起来的一种肿瘤治疗药物，以肿瘤细胞的某个受体、基因或标志性分子为靶点进行特异性阻断，如血管内皮生长因子、血小板衍化生长因子、成纤维细胞生长因子受体、表皮生长因子受体、JAK/STAT通路等，从而达到抑制肿瘤生长及转移的效果，相比传统的治疗手段，分子靶向治疗（MTT）具有更好的分子靶向性，能选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，不易产生耐药，疗效显著和耐受性好等优点[3]。分子靶向治疗药物种类很多，包括单克隆抗体和小分子激酶抑制剂等, 从 1997 年首个单抗药物利妥昔单抗上市到目前为止,已被批准上市的药物达 50 多种, 抗肿瘤靶点也趋于多样化。以肿瘤细胞特异性分子靶点为导向的药物研发已经成为现代抗肿瘤药物发展的主流趋势[4]。对BCL-ABL、EGFR 和 BRAF V600E 晶体结构研究提示，不同药物可以靶向同一激酶的不同构象，并且药物的选择性似乎主要取决于靶标的三级结构。因此，激酶的不同构象就是不同的药物靶标。当今分子靶向抗肿瘤药研究呈现两大发展潮流，即多激酶抑制剂和特异性激酶抑制剂。多激酶抑制剂通过多维度阻断肿瘤赖以发生发展的异常细胞信号转导网络，为攻克难治性和抗药性肿瘤带来希望。特异性激酶抑制剂则针对重要的致癌性激酶突变株，研制针对特定患者人群的靶向药物，实现基于生物标记物的个体化治疗[5]。
3. 诺西肽研究
诺西肽又叫那西肽、诺肽菌素或诺肽霉素，是一种带有5个噻唑环的含硫多肽类抗生素，由放线菌株发酵产生，其分子式为C51H43N12O6，相对分子量为1222。诺西肽为黄绿色物质，呈粉末状或细针状结晶，熔点为310-320℃（伴随分解）。硫肽类抗生素主要包括硫链丝菌素，诺西肽，硫肽酶素，包囊酶素等，它们具有相似的化学结构。最典型的代表是硫链丝菌素和诺西肽。近年来，关于硫链丝菌素的抗肿瘤的研究很多，例如2011年Nagaratna S.Hegde团队利用硫链丝菌素靶向转录调节因子FOXM1，从而调节肿瘤细胞相关蛋白质的表达达到治疗癌症的目的[7]。诺西肽可溶于氯仿、吡啶、二甲基酰胺、二甲基亚砜，微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯和苯，不溶于水，可用微生物培养法进行生产，其中以活跃链霉菌最好，也有研究表明，可用化学方法进行人工合成诺西肽。诺西肽对革兰氏阳性菌，特别是葡萄球菌、枯草杆菌有较高的活性。诺西肽能阻碍细菌的蛋白质合成，主要是通过阻碍延长因子Tu和G与50s核糖体亚基的结合，低浓度时抑菌，高浓度时杀菌。诺西肽有抗病毒作用。吴婷等试验表明，那西肽对HBsAg和HBeAg的50%抑制浓度（IC50）分别小于12.5和41.6mu;g/ml治疗指数分别大于16和4.8；并且其12.5mu;g/ml浓度下对细胞内HBVDNA的抑制率为26.4%。已知细菌的耐药性可通过耐药因子（R因子）在数小时内从耐药菌株向敏感菌株传递，也可在微生物种内、种间以至属间传递，使更多病原微生物产生耐药因子；并且，不同抗生素之间亦可产生交叉耐药性，使抗生素的防病作用大大降低，甚至无效。研究表明，诺西肽不易产生由R-质粒所引起的耐药性，与其它抗生素亦无交叉耐药性[6]。因此，诺西肽有很好的应用前景。
4. 研究内容（拟研究问题及研究手段）
拟研究问题：本课题拟对诺西肽进行初步的体内外抗肿瘤活性筛选，并对其抗肝癌的靶点进行识别，阐明其抗肿瘤的分子机制。
