阿尔茨海默症（AD）是一种致死的进行性神经退行性疾病，患者的主要临床症状包括伴随老化过程的记忆丢失及进行性的认知功能障碍。1患者脑部的病理变化包括神经元外的beta;-淀粉样蛋白（Abeta;）斑块、神经元内的神经原纤维缠结和大量神经元损失。 1, 2中国的总患病率为4%（95%Cl=3%-4%）,并随年龄增长而提高。3美国至少570万人受其影响，并为第六大死因。4AD的发病机制尚不明确，目前目前存在多种可能性的病理生理机制，例如淀粉样蛋白级联假说、tau蛋白的聚集、胆碱能学说等。5 Abeta;假说认为遗传或者环境因素可导致Abeta;的产生过度或清除减少，引起Abeta;的稳态失衡而逐渐积累。过度积累的Abeta;会发生聚集，形成寡聚体和纤丝体。其中寡聚体形式的Abeta;毒性最强，可攻击突触和神经元，导致神经突起的损伤和突触功能的异常；并引起神经元内离子浓度失衡，细胞产生氧化应激；另外打破蛋白激酶和磷酸酶的平衡，导致Tau蛋白过度磷酸化，产生神经纤维原缠结。最后，Abeta;会引起突触和神经元的死亡，神经环路的破坏，最终导致痴呆。6近年来，该假说一直受到挑战，原因是老年患者缺乏Abeta;积累与认知障碍之间的相关性，7而神经原纤维缠结的组织病理学变化（tau蛋白的聚集）与认知丧失之间的相关性更好。8但目前仍有证据继续支持该假说：Abeta;过度表达几乎存在于所有家族形式的AD中；9Abeta;的寡聚形式对神经元有毒；6在小鼠模型中抑制Abeta;的过度产生或者增加其清除都能改善AD症状。10
目前对于AD患者的治疗手段主要包括前期的预防诊断与中后期的药物及免疫治疗，前者常以脑脊液（cerebrospinal fluid,CSF）分析和淀粉样蛋白正电子发射断层扫描测定大脑Abeta;含量作为标准方法，但其侵入性和费用限制了其作为筛选工具的使用；11, 12后者主要通过药物作用于不同的神经递质系统，增强中枢神经系统的高级活动，缓解疾病症状。常用药物有胆碱酯酶抑制剂、Abeta;清除剂、神经元保护剂等。13其中胆碱酯酶抑制剂仅针对AD发病症状在早期缓解记忆衰退和痴呆，不是针对AD的病理机制，不能从根本上治愈。14因而针对AD的治疗要想获得显著和持久的疗效必须从AD发病机制下手，即以脑内Abeta;为治疗靶点，基于Abeta;级联假说的相关药物研究集中于开发Abeta;毒性抑制剂，可通过免疫治疗策略清除脑组织中已经存在的Abeta;集聚来从根本上改善AD的临床症状。Abeta;主动免疫治疗即把Abeta;的多肽片段当做疫苗进行注射。但临床试验显示，Abeta;疫苗可以清除患者脑部的Abeta;，但是不能显著改善患者的认知功能，而且有部分患者出现了脑脊髓膜炎等不良反应。15被动免疫指直接将针对Abeta;的单克隆抗体通过静脉注射到患者体内。礼来公司的solanezumab单抗在一项针对轻度患者的Ⅲ期临床试验中，发现未能明显缓解AD患者痴呆症状。16药物治疗靶标多通过抑制beta;-分泌酶或gamma;-分泌酶来降低Abeta;的产生，17但gamma;分泌酶抑制剂的临床试验连续失败，如礼来公司Semagacestat、18米利亚德基因公司Tarenflurbil19在Ⅱ/Ⅲ期临床试验均未能显示疗效。beta;-分泌酶抑制剂方面，默沙东公司开发的治疗轻/中度阿尔茨海默症药物verubecestat临床Ⅲ期宣告失败更是重创了全球AD药物的研发。20
近年的研究表明神经元细胞表面存在一种或多种高亲和力蛋白受体负责Abeta;低聚物的募集诱发神经毒性。据此，抑制Abeta;与神经元细胞受体的相互作用为开发AD治疗药物提供了一条新思路。21与其它针对Abeta;聚集22或通过抗体与Abeta;单体结合的AD药物开发策略相比靶向Abeta;寡聚剂具备更大优势：该抑制剂不需要在Abeta;早期聚集前使用。通常靶向Abeta;聚集或单体的抑制剂只能在大量Abeta;聚集前发挥作用因而仅对早期的AD患者有效，22这可能是verubecestat及solanezumab没有达到预期治疗效果的原因。AD的早期诊断技术尚且处于起步阶段，及时精确的诊断存在困难，多数患者出现症状后已出现Abeta;大量聚集的现象，此时靶向Abeta;寡聚剂对于已出现Abeta;聚集的中后期AD患者治疗显得尤为重要。
LILRB2是治疗靶点的少数受体之一。23白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B（leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B,LILRB）也被称为免疫球蛋白样转录因子（immunoglobulin-like transcript ,ILT）、白细胞分化抗原85（cluster of differentiation 85,CD85）等。LILRBs属于Ⅰ型跨膜糖蛋白，为免疫抑制性受体，目前已知的LILRBs包括LILRB1、2、3、4、5。24其中神经细胞表面的LILRB2、PirB与寡聚beta;-淀粉样蛋白和髓鞘相关抑制因子结合，抑制神经细胞轴突再生，导致中枢神经系统功能失调。25此外，LILRB2还可促进阿尔茨海默症的发展，与单体Abeta;1-42和低分子量Abeta;1-42相比，高分子量Abeta;1-42与LILRB2结合更容易促进阿尔茨海默症的发展。LILRB2的两个氨基末端细胞外免疫球蛋白结构域（D1D2）及其鼠同源物PirB以纳摩尔亲和力选择性结合Abeta;寡聚物。在AD患者和非AD 成人的人脑中均检测到LILRB2蛋白，表达水平无显著差异，但其下游信号在AD患者脑中发生了改变，提示LILRB2依赖于Abeta;依赖性突触损失。23
已有文献报道了基于LILRB2受体抑制剂氟司必林（Fluspirilene）的研究。Abeta;片段16KLVFFA21被认为是Abeta;聚集的关键，是同LILRB2 D1D2结合的核心区域。研究发现两个16KLVFFA21即可组装成寡聚体，在LILRB2上16KLVFFA21的结合位点可能存在两个相互靠近的苯丙氨酸口袋。该抑制剂叠加在无配体的LILRB2 D1D2结构（PDB ID 2GW5）上，由于beta;链残基165-168的移动，结合凹槽会变宽，此外由beta;链残基159-164组成的环变得有序并在结合槽上形成一保护帽，进而阻止Abeta;与神经元细胞表面LILRB2受体的结合。26
针对此抑制剂可通过变换环系取代得到其衍生物，并进一步拟通过用酶活测试的方法评估化合物活性，初步得到构效关系。
1. Blenkinsop, A.; van der Flier, W. M.; Wolk, D.; Lehmann, M.; Howard, R.; Frost, C.; Barnes, J., Non-memory cognitive symptom development in Alzheimers disease. Eur J Neurol 2020.
2. Braak, H.; Braak, E., Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol 1991, 82 (4), 239-59.
3. Zhao, X.; Li, X., The prevalence of Alzheimers disease in the Chinese Han population: a meta-analysis. Neurol Res 2020, 1-8.
