基于Wnt通路的CLK2激酶抑制剂设计合成1. 研究背景骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是一种世界范围内的骨关节病变[1, 2]，影响着全球2.5亿人的健康，其以关节软骨退化、滑膜炎症、关节周和软骨下骨变化为特征。
OA患者滑膜富含丰富的干细胞，因此，患者不能再生关节软骨并不是由于干细胞供应不足，而是干细胞试图恢复健康软骨时分化不当，而Wnt通路在器官发生，细胞分化和组织重塑中发挥着核心作用。
据最新研究显示，Wnt信号通路的异常激活或抑制都会导致该疾病的发生。
因此，Wnt信号通路是治疗骨关节炎的潜在靶点。
Wnt信号传导途径是由配体蛋白质Wnt和膜蛋白受体结合激发的一组多下游通道的信号传导途径[3]。
经此途径，通过细胞表面受体胞内的活化过程将细胞外信号传递到细胞内。
在经典的Wnt通路中，若细胞膜表面无Wnt蛋白时，其下游的beta;-Catenin蛋白在细胞质中会被糖原合酶3（GSK3）复合物分解，导致其不能进入细胞核启动相关Wnt基因的转录；而细胞膜表面有Wnt蛋白时，其会抑制GSK3复合物，从而使beta;-Catenin蛋白在细胞核内积聚，最终启动Wnt通路相关基因的转录[4]。
骨关节的稳态与Wnt通路存在着微妙的平衡，这一平衡被打破有可能导致OA的发生。
蛋白激酶家族CLK（CDK-likekinase）是一种双特异性蛋白激酶，可通过酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基底物蛋白磷酸化调控细胞内信号转导[5]；其可分为四个亚型（CLK1，CLK2，CLK3和CLK4），此四个亚型编码的蛋白质C段都有一个高度保守的基因序列，并且具有同样一个结构类似的氨基酸序列[6]。
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