药物发现与开发的目标是找出并确定具有药理活性的新化学实体。这是一个周期漫长并且耗资巨大的过程。一个新药从研发到上市大约需要10-15年，耗资8亿至10亿美元。尽管如此，其间被淘汰化合物的数量也是惊人的,只有十分之一左右的药物能通过临床试验获得批准。一个化合物最终成为能够上市的药物, 必须具备良好的类药属性, 即:药效活性、安全性、药代属性和适宜制剂的理化性质。其中, 药代属性主要是指化合物能够通过不同生物膜到达作用部位的能力, 包括口服生物利用度的高低和是否有足够的量到达靶器官;以及化合物能否在体内保持一定的浓度水平, 与靶受体维持足够时间的结合以产生具有临床意义的药理作用。
新靶点的发现、计算机辅助药物设计以及组合化学技术为新药发现提供了数量巨大、结构迥异的候选化合物。早期评估和优化重点主要是针对目标化合物的效力和选择性，然而许多化合物在体外实验中表现出效用，在动物模型中缺乏活性，其原因可能是该化合物不具备理想的药代动性质。此外，在临床试验过程中，候选化合物也常因为体内活性不高而导致失败。人们明确意识到，化合物在整个体中的药代动力学行为需要在药物研发早期就应该加以考虑，并进行优化和改善，从而提高后期研究的成功率在药物开发早期阶段。通过对药代动力学性质进行筛选和研究，可以最大限度减少不必要的消耗并降低临床你试验失败的风险，可以使我们优先选择具有较好药代动力学性质的化合物进行开发，缩短研发时间，提高成功率。
药代动是应用动力学原理研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄过程的一门学科，旨在了解药物在体内的变化规律，评价药物的作用，是药物研究的一项重要内容．药代动力学研究包括药物剂量与药理效应的相互关系，人体生理及病理状态对药物体内过程的影响，药物制剂的生物利用度测定，药物相互作用评价等．通常需要将化合物在动物模型中进行测定。合适的药物代谢性质对于开发有效的临床候选药物至关重要，在药物发现过程的早期评估药物代谢动力学性质可以有效减少在开发过程中的耗费。计算机辅助药物分子设计中ADME 模拟已经有相当大的发展，目前国内外已开发了多种软件及模型预测药代动力学性质，如口服生物利用度、分布容积、消除半衰期、吸收率和蛋白结合率等，随着计算机模拟的准确性不断提高，可提供更高质量和多样化的数据，在化合物最初的设计合成及化合物筛选和测试中起重要作用。同时，研究人员也建立了一系列体外代谢筛选的方法和模型，用于评价化合物的药代动力学性质，优化和筛选化合物。通过计算模拟及体外模型筛选的方法，人们可以获得大量药代动力学数据，但其只能预测或评价一个给定的化合物在某一方面的药代动力学性质，化合物在体内的代谢和变化是一个综合复杂的生理过程，体外模拟和预测无法准确评价化合物作用于机体生理过程的综合效应。因此，动物模型体内的药代动力学研究仍然是候选化合物评价的重要组成部分。通过在动物模型上给予一定剂量的化合物后, 测定动物体液中化合物的浓度随时间的变化情况, 从而得到该化合物的药代参数。例如, 药物浓度的达峰时间、药物消除半衰期、清除率(CL) 和生物利用度(F)等。
血药浓度法作为药代动研究的经典方法，是通过一定的分析手段，测定给药后血浆中不同时刻的血药浓度，并将浓度--时间数据经数学模型拟定得到药动学参数。结合药物生物活性，对药物体内过程进行评价，以此为依据进行药物初步筛选，剂型改进和制定给药方案。血药浓度法既简便又能客观直接反应药物在体内的变化，使计算药代动参数最常用最准确的一种方法。
由于生物样品基质成分复杂、待测物浓度低、浓度差异大，而且待测样品数量较大，因此建立高效准确、高通量的生物样品分析方法成为药代动力学研究的关键．目前常用的几类生物样品分析方法有：（1）色谱法，包括HPLC，GC，LC-MS，GC-MS等，可用于大多数药物的检测；（2）免疫学方法，包括RIA ，EIA和FPIA，多用于蛋白质多肽类物质检测；（3）微生物学方法，主要用于抗菌药物的测定。新技术的发展为药代动的研究提供了准确快速和经济的分析方法。其中色谱-质谱联用技术将色谱的高分离能力与质谱技术的高灵敏和结构解析能力成功结合，成为应用广泛潜力巨大的分析技术。LC/MS/MS 既能减少分析方法开发、样品预处理和分析所用时间，也能提供更高的灵敏度和鉴定代谢物的能力，同时又能分析一个样品中的母体药物及其多种代谢物，还能分析单一药物鸡尾酒法给药后同一样品中的多种化合物，可把含有不同化合物的样品合并分析。
该课题就是建立适当的LC-MS-MS方法来研究YC-500系列化合物分别经灌胃和静注两种不同方式给药时，在大鼠体内的代谢过程，求得相应的药代动参数，如峰浓度，半衰期，生物利用度等等，为新药筛选提供依据。
拟做实验内容：
1、仪器和试剂：
1.1、仪器
Therm o Scientific TSQ Quantiva三重四级杆检测器，操作软件为Xcalibur2.0.7（美国Therm o Fish Scientific）；LC-10ADvp（日本岛津公司）液相色谱系统；岛津LC-20AD液相泵, 岛津CBM-20A系统控制器, 岛津CTO-20A柱温箱，SIL-20AC 自动进样器(日本岛津公司)；电子天平（型号AB135-S，METTLER TOLEDO公司）；旋涡混合器（型号XW-80C，上海医大仪器厂）；低温超速离心机（Eppendorf 5430-R）；数控超声清洗器（型号KQ2200DE，昆山市超声仪器有限公司）；冰箱（型号BCD-281E，Electrolux）；低温冰箱（型号FORMA 700 SERIES，Thermo Scientific）。
