开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、拟研究概况
肺癌(pulmonary carcinoma，lung cancer)也称为原发性支气管癌(primary bronchogenic carcinoma)，为起源于支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤[1]。近年来，世界范围内肺癌的发病率和死亡率均持续上升，在人口密度较高的工业城市尤为显著，是对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率占第二位，死亡率占第二位[2,3]。
近年来，肿瘤代谢领域的研究受到了越来越多的关注。异常的代谢变化是恶性肿瘤的重要特征，在肿瘤的发生、发展过程中发挥非常重要的作用，肿瘤代谢的研究可为肿瘤的诊疗提供新的指标和干预靶点[4,5]。肿瘤代谢失衡主要表现在：
（1）TCA的截断：正常组织通过TCA循环将葡萄糖彻底氧化代谢为CO2，以达到ATP产量的最大化。事实上，TCA循环中间产物同样可以用于生物合成途径[6,7]。葡萄糖进入TCA循环代谢成为柠檬酸(citrate)，后者从线粒体中转运至胞浆转化成为草酰乙酸(oxaloacetate，OAA)和乙酰辅酶A(acetyl-CoA)，后者是脂质合成的前体。负责催化这一过程的酶为ATP柠檬酸裂合酶(ATP citrate lyase，ACL)，多种肿瘤细胞中ACL表达上调，并且其活性为细胞增殖所需[8]。可见肿瘤细胞中并非完全没有TCA循环，不过柠檬酸从线粒体转运至胞浆用于脂质合成，导致柠檬酸的线粒体氧化降低，对TCA循环产生了重大影响，因而肿瘤细胞中的TCA循环似乎被截断。在肝癌细胞中发现线粒体柠檬酸被大量转运至胞浆用于胆固醇合成。TCA循环中的其他中间代谢产物如OAA、alpha;-酮戊二酸(alpha;-ketoglutarate，alpha;-KG)亦可用于非必需氨基酸的合成[9]。
（2）谷氨酰胺代谢：谷氨酰胺(Glutamine，Gln)作为人体内最丰富的一种氨基酸，在各种哺乳动物组织中被认为是重要的氮源和呼吸燃料。谷氨酰胺(glutamine)与谷氨酸(glutmate)与肿瘤之间的关联由来已久，二者被认为是肿瘤细胞有氧代谢最主要的底物[10]。体内代谢流分析发现肿瘤细胞摄入的葡萄糖可以作为碳源用于谷氨酰胺从头合成。另外，谷氨酰胺可以被谷氨酰胺酶(glutaminase)和谷丙转氨酶(alanine aminotransferase)催化，经两步转氨基反应生成alpha;-KG，进入TCA循环，TCA循环不仅细胞提供ATP，还为大分子合成提供前体物质[11]。
（3）乳酸的再利用：乳酸是糖酵解的终产物，肿瘤相关成纤维细胞高表达单羧酸转运蛋白1(monocarboxylate transporter 1，2，MCT1/2)和LDH1，LDH5和HIF-1alpha;则低表达。肿瘤相关成纤维细胞这种代谢酶表达模式使之具有很高的吸收乳酸的能力，并通过LDH1将乳酸氧化成为丙酮酸，再释放到胞外，可供肿瘤细胞吸收利用。此外，研究发现位于氧供充分区域的肿瘤细胞也表达MCT1蛋白，摄取胞外的乳酸，并将其进一步氧化，生成ATP，维持细胞的生存[12]。
谷氨酰胺酵解，又称谷氨酰胺异化或谷氨酰胺降解，是通过一系列的生化反应过程，将谷氨酰胺降解为谷氨酸，天门冬氨酸，二氧化碳，丙酮酸，乳酸，丙氨酸，柠檬酸等产物，谷氨酰胺酵解通路相关物质在肿瘤代谢中占有重要地位，其通路图如下图所示[13]。
