ERK（细胞外信号调节激酶）和p38/MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路在多种生物学过程发挥着重要作用，包括细胞凋亡、自噬以及炎症。其中,MNK激酶（丝裂原活化蛋白激酶相互作用蛋白激酶，MAPK kinase-interacting kinase）能够接受各种细胞以及诱导信号从而发挥多种生理学功能[1]。MNK激酶家族包括MNK1和MNK2，可以通过ERK和p38/MAPK信号通路接收多种细胞外刺激并负责其下游真核转录起始因子eIF4E的磷酸化。MNK1和Mnk2属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，在其编码序列和结构上属于实质性相似激酶，都含有氨基末端激酶碱性氨基酸富集区，可介导其定位；催化结构域相似的丝氨酸/苏氨酸激酶如RSK，ca21 /钙调蛋白（CAM）-依赖性激酶，MAPKAP激酶MAPKAP激酶2和含有保守的MAPK磷酸化位点；在其羧基端有和MAPK结合的结构域。MNK1能够响应与生长因子的治疗活性，紫外线（UV）辐射、丝裂原和应激诱导剂如茴香或山梨醇以及细胞因子如I/II型干扰素（IFN）型，肿瘤坏死因子（TNF）-alpha;，白细胞介素（IL）- 1B等[2]。相反，MNK2显示出更耐抑制ERK活性高的基础p38和这些现象可以在MNK激酶的C-末端结构域的不同部分解释。该激酶的详细研究结果表明，MNK1和MNK2进行剪接后MNK1和MNK2通过转录能够分别产生两个不同的亚型。B亚型缺乏约束力的C-末端结构域，因此MAPK活性独立。B亚型也缺乏核出口序列的同时仍然保持核定位信号，因此MNK1b和MNK2b优先定位于细胞核，在PML小体也包含eIF4E。虽然大多数的MNK蛋白激酶的研究都集中在MNK1a和MNK2a亚型，有证据表明，该剪接异常调节具有重要的生物学功能。剪接因子SF2/ASF可作为多种人类癌症的原癌基因调节MNK2剪接。SF2/ASF过度被证明导致MAPK独立MNK2b亚型的表达增加，而降低SF2/ASF衰减MNK2b的表达[3]。这项研究表明需要更好的规范剪接作为MAPK独立该亚型表达的因素了解优惠具有重要的生物学意义。
MNK 通过对 eIF4E 的磷酸化作用调控相关蛋白的翻译过程，这些蛋白在肿瘤细胞促存活、抗凋亡、促转移和耐药性机制中发挥着重要作用。研究表明，在前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、胶质瘤、白血病等多种肿瘤细胞中都能够检测到以 p-e IF4E 水 平 上 调 为 标 志 的 MNK 过 度 激活[4]。此外，在大鼠成纤维细胞中，NIH-3T3和eIF4E的高表达能够导致肿瘤转化。MNK激酶主要负责eIF4E磷酸化，该激酶和磷酸化eIF4E可能具有重要的癌症生物学中的作用。采用快速过继转移策略的小鼠模型实验表明MNK1组成活性增加eIF4E的磷酸化促进淋巴瘤通过阻止细胞凋亡和/或通过上调的抗凋亡Mcl-1 mRNA翻译。小鼠胚胎成纤维细胞有针对性的缺失MNK1和MNK2耐对Ras介导的转化。特异性PTEN缺失的T细胞能够导致淋巴瘤MNK1和Mnk2延迟肿瘤和淋巴瘤的模型与eIF4E的磷酸化没有[5]。此外，基因敲除小鼠表达突变的eIF4E（S209A）不能酸化的是抗致癌的。c-Myc和组成型活性的转化Ras。此外，敲除小鼠具有抗药性PTEN诱导前列腺癌发生率降低与肿瘤发生有关的蛋白质的表达，如血管内皮生长因子（VEGF）与基质金属蛋白酶3（MMP3）。此外，磷酸化eIF4E呈正相关与进展的人前列腺癌。其他研究表明对该活性的抑制作用，从而降低在eIF4E的磷酸化强烈衰减多聚核糖体的招聘终端oligopyrimidine信使RNAs（顶基因）和表达减少的结果前列腺增生相关基因癌症[6]。MNK激酶过度表达在胶质母细胞瘤而在减毒的MNK激酶的抑制作用研究细胞生长和对雷帕霉素的敏感性增加。此外，对该活动被发现的抑制减弱涉及基因子集的mRNA翻译在转化生长因子beta;（TGFbeta;）信号转导中的作用，信号转导的调节和诱导的细胞周期逮捕。多核糖体mRNA的微阵列分析揭示了MNK激酶在介导中的重要作用SMAD2的mRNA翻译[7]。重要的SMAD2表达与Mnk1正相关，表达人类胶质母细胞瘤患者和Mnk1被发现在介导TGFbeta;中起重要作用，诱导细胞运动。MNK1和MNK2的磷酸化升高，在Her-2过度表达的乳腺癌和抑制Mnk活性可以减弱软琼脂的生长。抑制MNK活性在乳腺癌细胞系中发挥作用，通过下调细胞周期蛋白的表达来抑制cyclin D1，磷酸化eIF4E的目标之一。在乳腺癌细胞系中，整合素alpha;6b4相互作用导致M38激酶参与p38和p38Erk依赖性方式并增强VEGF mRNA翻译。MNK激酶也被称为在血液学中起作用恶性肿瘤。急性髓性白血病（AML）往往表征不同的融合解释白血病转化的蛋白质。另一项最近的研究表明慢性粒细胞白血病（CML）患者表现出爆发性危机的特征在于增强的MNK-eIF4E磷酸化从而导致beta;-连环蛋白增加蛋白质合成及其核易位和核转录活化[8]。这些结果表明，抑制的MNK激酶可能具有潜在的抗白血病特性。由于MNK激酶在肿瘤形成过程中发挥的重要作用，MNK抑制剂在临床应用中将会有非常广阔的前景。
一．参考文献
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