他达拉非药物残留分析方法验证文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

他达拉非药物残留分析方法的验证

一、研究背景及目的

他达拉非是治疗勃起功能障碍（erect dysfunction，ED）的有效药物，大量的研究已经证实了其在ED患者中的临床疗效。高血压也可以明显增加ED的发生率^【1】，但目前确切原因尚未明了，可能和高血压治疗药物和血液中性激素水平下降有关^【2】。他达拉非口服治疗伴有高血压的ED患者有效率达到82.1%（全球评估问卷，GAQ）^【3】。他达拉非对患者有内科合并症的ED患者具有良好的疗效，它还能有效地改善患者的心理以及晨勃现象，使患者恢复生活的自信。他达拉非的长效性使患者性生活符合“自然、愉快、正常的性生活”这一治疗要求，从而成为越来越多的患者的首选药物。

制药设备在生产结束后，需按照规定的清洁程序进行清洁。设备表面的痕量残留物是清洁验证的目标分析物^【4】，清洁后设备上的残留物必须达到规定的清洁限度要求，才不会对将生产的物品造成交叉污染，因此必须对设备表面清洁后的残留物进行检验。残留物的检验方法应该在清洁验证开始之前，就完成其自身的分析方法验证^[5]，才能给设备清洁验证过程残留物的检验和结果的准备判断提空依据。

他达拉非咀嚼片使用固体制剂车间片剂生产线进行生产，与阿折地平片和瑞舒伐他汀钙片（5mg）都有共用设备。具体使用设备如下：

本次验证主要是考察他达拉非咀嚼片生产线，清洁介质选用饮用水、热饮用水和纯化水，最终清洗介质选用纯化水，消毒剂选用75%药用乙醇溶液。

验证我公司固体制剂车间《FZB-150粉碎整粒机清洁规程》、《LHSZ50B整粒湿法混合制粒机清洁规程》、《FZ20B沸腾制粒机清洁规程》、《NTFZ50B固定提升整粒转料机清洁规程》、《HSD50B实验型料斗混合机清洁规程》、《ZPW-23旋转式压片机清洁规程》、《BG40B高效包衣机清洁规程》和《DPP170A铝塑泡罩包装机清洁规程》规定的清洁方法及清洁参数适用于他达拉非咀嚼片生产后的设备清洁，能够有效去除微生物和药物残留、防止污染和交叉污染，能够有效控制微生物污染水平，从而确定该设备的清洁规程合理、有效，能够满足生产和GMP要求

二、验证依据

三、验证内容

各工序在完成他达拉非咀嚼片的生产后，分别按照《FZB-150粉碎整粒机清洁规程》、《LHSZ50B整粒湿法混合制粒机清洁规程》、《FZ20B沸腾制粒机清洁规程》、《NTFZ50B固定提升整粒转料机清洁规程》、《HSD50B实验型料斗混合机清洁规程》、《ZPW-23旋转式压片机清洁规程》、《BG40B高效包衣机清洁规程》和《DPP170A铝塑泡罩包装机清洁规程》对各设备进行清洁，清洁完成后立即进行相关检查和取样，以确认各设备清洁效果是否符合要求。

他达拉非片（5mg）、他达拉非片（20mg）、他达拉非咀嚼片均为我公司在研产品，且都进入工艺验证阶段，现需对其进行清洁效果考察。因这三个产品的活性成份都是他达拉非，所以只需选择其中一个具有代表性的产品进行清洁验证即可。下面从设备、残留限度以及处方等方面进行比较。

四、检验方法

1. 表面微生物：在净化台下，打开平皿，浇注营养琼脂培养基约15～20ml，置于30～35℃培养72h。

2、药物残留：每个具塞试管中精密加入流动相5ml，超声处理5分钟，离心，取上清液，作为供试品溶液，按他达拉非咀嚼片中间体质量标准执行。

五、结果评价

评价的内容包括^【6】：

1. 验证项目是否有遗漏；
2. 验证实施过程中验证方案有无修改，修改原因、依据及是否经过批准；
3. 验证实施过程中是否出现偏差，偏差是否记录、调查或评估；
4. 验证数据的汇总、统计和科学分析，对于不良趋势应进行分析和评估；
5. 验证结果是否符合要求；是否需要做补充试验；

六、参考文献

【1 】JohannesCB,Arau jo AB,Feldn an HA,etal Tncidence of erectile dysfunction in men 40-69 years old longitudinal results from the M assachusetts Male

Aging Study[J].JUro,2000,163(2)；460-463

【2 】Jaffe A,Chen Y,K isch ES,etal Erctile dysfunction in hypertensive subjects[j].

Hypertension,1996,28(5)；859-862

【3】Lew is RW,Sadowsky R,Eardley,etal.The efficacy of tadalafil inclinical populations[J],J Sex M ed,2005,2(4):517-531

【4 】陈雯秋，清洁验证中的分析方法学验证。中国药业杂志，2005,14（4）;17-19

【5 】BAOSHUN MA and KENNETH R.LUTCHEN。Department of Biomedical Engineering, Boston University, 44 Cummington Street, Boston, MA 02215, USA。《CFD Simulation of Aerosol Deposition in an Anatomically Based Human Large–Medium Airway Model》。Annals of Biomedical Engineering, Vol. 37, No. 2, February 2009 ( 2008) pp. 271–285

【6 】王彦忠，药品生产企业验证管理培训讲义，广州，国家药品食品监督管理局培训中心，2009；172-175

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

他达拉非药物残留分析方法的验证

一、研究背景及目的

他达拉非是治疗勃起功能障碍（erect dysfunction，ED）的有效药物，大量的研究已经证实了其在ED患者中的临床疗效。高血压也可以明显增加ED的发生率^【1】，但目前确切原因尚未明了，可能和高血压治疗药物和血液中性激素水平下降有关^【2】。他达拉非口服治疗伴有高血压的ED患者有效率达到82.1%（全球评估问卷，GAQ）^【3】。他达拉非对患者有内科合并症的ED患者具有良好的疗效，它还能有效地改善患者的心理以及晨勃现象，使患者恢复生活的自信。他达拉非的长效性使患者性生活符合“自然、愉快、正常的性生活”这一治疗要求，从而成为越来越多的患者的首选药物。

制药设备在生产结束后，需按照规定的清洁程序进行清洁。设备表面的痕量残留物是清洁验证的目标分析物^【4】，清洁后设备上的残留物必须达到规定的清洁限度要求，才不会对将生产的物品造成交叉污染，因此必须对设备表面清洁后的残留物进行检验。残留物的检验方法应该在清洁验证开始之前，就完成其自身的分析方法验证^[5]，才能给设备清洁验证过程残留物的检验和结果的准备判断提空依据。

他达拉非咀嚼片使用固体制剂车间片剂生产线进行生产，与阿折地平片和瑞舒伐他汀钙片（5mg）都有共用设备。具体使用设备如下：

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