【拟研究或解决的问题】
- 利用蛋白质组学发现胰高血糖素介导的肝糖异生的关键蛋白
- 为糖尿病的防治提供新思路。
【研究手段】
- 通过胰高血糖素造模，用蛋白质组学手段筛选出疾病转状态下差异变化第一的蛋白——Tango2；
- 通过过表达和RNA干扰，测定该蛋白表达变化对血糖水平的影响，从而确定该蛋白在肝糖异生调控中的作用；
- 为进一步研究该蛋白的分子机制，采用实时定量PCR等生物学手段，观察相关信号通路的活性变化，从而确定该蛋白在胰高血糖素介导的肝糖异生中的生物学机制。
【文献综述】
1.概述
糖尿病是一种复杂的自身代谢性疾病，以体内胰岛素和胰高血糖素绝对或相对失衡为特征，临床主要表现为高血糖。可引起机体内糖类、脂肪、蛋白质、电解质、水等代谢紊乱，引发众多并发症[[1]]，如糖尿病酮症酸中毒、非酮症高渗性昏迷、糖尿病肾病、糖尿病足、视网膜病变、糖尿病神经病变及下肢血管病变等，长期糖尿病可以引起多种脏器功能障碍和衰竭，严重的可导致死亡，提高糖尿病人的生存率和生活质量是众多研究者的工作目标。
糖尿病已经成为世界发病率最高的慢性疾病之一，目前的预测估计，从2017年到2045年，糖尿病的患病人数将增加50%以上，导致约6.93亿人患有糖尿病，每年的医疗费用约为8500亿美元，对社会经济造成严重负担。2013年监测表明，我国18岁及以上人群糖尿病的患病率达到10.4%。逐年攀升的数据主要由于2型糖尿病（T2D）患者急剧增多，我国2型糖尿病患者占患有糖尿病总人群的90%以上，2型糖尿病的治疗研究具有紧迫性并伴有巨大的社会经济价值。
2.诊断与分型
糖尿病按照病因可分为1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病。目前国际通用的糖尿病诊断标准和分类是WHO（1999年）标准。主要检测依据是空腹血糖、随机血糖或75g葡萄糖耐量试验（OGTT）后的2h血浆葡萄糖值。我国资料显示仅检查口服血糖则糖尿病的漏诊率较高，理想的调查时同时监察空腹血糖和OGTT后2h血糖水平。在急性感染、创伤或其他应激情况下可出现暂时性血糖升高，需在应激状态消除后检查，检测糖化血红蛋白有助于诊断[[2]]。
3.发病机制
3.1中医理论
古人所言的“消渴症”囊括盖糖尿病，多以多饮多食多尿消瘦为表征，今中医称为糖络病，分为肥胖型和消瘦型两大类，肥胖型过食肥甘厚味而损伤脾胃，运化不及，体内糟粕无法通过升清降浊排出，积而化为腑脏实热，煎熬津液，包括大部分的2型糖尿病；消瘦型多以腑脏柔弱、情志内郁或卫分郁热为始动病机，包括1型糖尿病和部分2型糖尿病转为消渴者[[3]]。糖尿病全程分为郁、热、虚、损四个演变阶段，分别对应糖尿病前期、早期、中期和晚期。
3.2现代研究
1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，病人的胰岛B细胞遭受免疫系统攻击而损伤，发生胰岛素分泌的绝对不足，需外源胰岛素终生治疗，具体病因和发病机制尚未完全阐明。
2型糖尿病又称非胰岛素依赖性糖尿病，主要病理学特征是胰岛素抵抗伴随胰岛素分泌不足，其病因和发病机制也未完全明确，但近年来的研究表明2型糖尿病的发病是环境因素与遗传因素共同作用导致。目前研究的发病机制进展主要有（1）人类白细胞抗原相关的遗传易患性，目前已发现超过一百个糖尿病易感位点；（2）胰岛素受体突变导致胰岛素亲和力降低；（3）胞膜脂质构成改变，使葡萄糖转运蛋白4跨膜转运葡萄糖受阻；（4）胰岛beta;细胞上的葡萄糖受体功能异常，beta;细胞对血糖刺激敏感性下降；（5）双激素异常；（6）肠促胰岛素分泌胎与抗长胰岛素分泌肽失衡，肠道L细胞分泌胰高血糖素样肽调节胰岛的功能障碍；（7）其他：炎症，乙肝病毒感染，胚胎发育时表观遗传学改变，患者腹部肥胖，饮食结构为高脂饮食等[[4]]。
在对T2D发病机制的研究过程中，许多学者把目光集中在胰岛素抵抗和胰岛beta;功能衰竭导致的胰岛素绝对或相对缺乏上，认为是患者血糖水平高的主要原因。然而血糖水平由胰岛素和胰高血糖素的相对分泌量决定，在T2D患者的体内往往表现出明显较高的胰高血糖素水平，高胰高血糖素与患者的空腹血糖浓度有一定的相关性[[5]]，提示胰高血糖素很可能参与到T2D的发病和疾病进展过程。
胰高血糖素是由胰岛alpha;细胞分泌的短肽激素，能够促进肝糖原分解和肝糖异生，抑制肝糖原的合成，促进脂肪分解和脂肪酸氧化，为肝糖异生提供原料，使血糖明显升高。胰高血糖素分泌受胰岛素、血糖水平、生长抑素等多种因素调节。血糖是调节胰高血糖素分泌的重要因素，当血糖升高时，胰高血糖素分泌受到抑制，反之增加。此外，胰岛素和生长抑素可以通过旁分泌直接抑制alpha;细胞分泌胰高血糖素，胰岛素还可以通过降低血糖水平间接促进胰高血糖素分泌。研究表明，在糖尿病发病早期，beta;细胞代偿性增生，但是由于alpha;细胞存在胰岛素抵抗，导致胰高血糖素分泌仍是相对偏高的状态；随着疾病进展，beta;细胞逐渐衰竭，对alpha;细胞的抑制作用减弱，使胰高血糖素分泌进一步升高，加剧了高血糖。刘艳杰等的研究表明，只有保护胰岛beta;细胞功能和调控胰高血糖素水平同时作用，才能使血糖达到理想水平[[6]]。控制胰高血糖素水平对于糖尿病的治疗具有重要意义。
4.糖尿病的三级预防
对于高危人群进行糖尿病筛查，有助于做到早发现早诊断早治疗，及早强化糖尿病血糖控制，对于降低糖尿病并发症具有显著意义。
一级预防策略是在一般人群中开展健康教育，倡导健康饮食、适量运动、心里平衡、控烟限酒等健康生活方式，提高人群糖尿病防治意识。二级预防是指在高危人群中开展疾病筛查、健康干预等，指导其进行自我管理。对于糖尿病前期人群，在强化生活方式干预6个月效果不佳，且合并有其他危险因素者，可考虑药物干预。对于处于糖尿病早期阶段的个体，严格控制血糖可以显著降低糖尿病微血管病变的风险；强化血压控制可以显著降低糖尿病大血管和微血管病变风险。三级预防为对于糖尿病病程较长、老年、已经有心血管疾病的患者继续血糖、血压、血脂控制。
