- 课题研究背景
华法林是临床广泛应用的一种抗凝药，但因其剂量反应关系变异大，其个体化用药意义重大，目前常用的非线性混合效应模型进行群体药代预测结果还存在很大问题。随着数学计算机的不断进步，智能算法解决非线性药物代谢动力学成为可能，通过神经网络，拟以华法林为模型药物进行群体药物代谢动力学新模型的建立，对其药物代谢动力学参数进行更加准确地拟合和预测，为类似药物的临床安全用药提供新的研究思路。
- 课题研究意义
本课题针对华法林稳态剂量与个体因素的强相关性，运用临床上得到的个体差异的华法林用药剂量数据，构建神经网络模型直接预测华法林的稳态剂量。模型能大大节省诊断时间和成本，并提供患者个性化药物治疗，从而减少不良反应的发生，促进精准医疗的实现。
- 拟解决的问题
根据临床的华法林数据建立神经网络模型，使其输入病人个体信息预测结果，并且预测结果达到一定的准确度。
- 研究主要内容
- 获取华法林临床用药信息；
- 对临床数据进行预处理；
- 搭建神经网络模型，训练模型，验证模型；
- 分析训练结果，总结研究意义。
五、研究方法和步骤
- 获取华法林的临床给药信息对数据进行预处理，找出临床的主要影响因素；
- 利用matlab搭建神经网络模型，确定训练集和验证集，调整隐藏节点数；
- 分析训练结果，改进模型，直至达到相应精确度要求；
- 比较不同的神经网络模型的分析结果，分析原因并确定适合本案例的最佳模型；
- 总结研究意义以及还能进一步改进的地方。
- 文献综述
1.华法林临床用药维持稳定剂量的影响因素以及对于精准治疗的意义
影响华法林剂量的因素可分为遗传因素和非遗传因素。非遗传因素包括种族，性别，年龄，身高，体重，合并用药等等。研究表明，年龄和身高对华法林的用药剂量的影响十分明显。随着年龄的增加，华法林的用药剂量则随之减少；随着身高的增加，华法林的用药剂量则随之增加。而性别和体重对华法林的用药剂量的影响并不显著。对于遗传因素，大量研究表明运用CYP2C9和VKORC1的基因多态性来指导华法林，具有良好的临床效果，对所用的华法林剂量有一定的确定作用，值得在临床上进一步推广和使用。另外肝药酶诱导剂可以加速华法林经肝脏代谢的速率，加快对华法林的清除，从而抑制其抗凝作用，所以在华法林的抗凝治疗中需要考虑合并用药对华法林药动学的影响。
2.神经网络模型应用于群体药代动力学中的血药浓度预测
将PPK应用药物的血药浓度分析时，根据药物PPK参数结合Bayes反馈法即可获得患者的个体药代动学参数，最后带入基本药代动模型中计算即可得到个体的稳态血药浓度。传统PPK研究多用NONMEN法，此法专业要求高且易受研究者主观倾向影响。近年来ANN法越来越多地用于药代动力学，其内涵的人工智能特性可以极大地简化分析过程。
不同于NOMMEN法等基于模型PPK分析方法，ANN可直接预测药物浓度，不需要事先假定一个特定的模型，而只需从提供给它们的数据中学习建立输入与输出的关系即可，极大地简化了 PPK 数据分析所需的建模工作，而且削弱了传统 PPK 分析方法中人为因素的影响，在一定程度上可以说比传统分析方法较为客观。
Brier等通过比较NONMEN和NN在临床病人庆大霉素稳态峰，谷浓度估算中的应用结果，考察NN在药代动力学方面的适应性，在结果表明在111点训练范围中，NN对峰浓度的估算优于NONMEN法（它们的平均误差分别为16.5%和18.6%），在数据整齐，信息量较大的情况下，用NN 可以发挥其快速，不需建立复杂的药代动力学模型的特点，使临床应用更加方便。
