中国药科大学本科生毕业论文（设计）开题报告
课题名称：新型钌（Ⅱ）配合物的抗肿瘤活性研究
课题性质：基础研究 ensp;ensp;
一、研究背景：
1.钌配合物作为抗肿瘤药物
肿瘤是危害人类生命和身体健康的最大威胁，尽管科研工作者已经对癌症治疗的研究投入了相当多的精力，但仍未取得令人满意的结果，癌症治疗方面的挑战依然艰巨。目前，金属抗肿瘤效果表现突出，得到了科研界的关注，钌金属配合物更是其中的佼佼者1。
钌在元素周期表中处于第 5 周期第 VIII 族，属于铂系金属，与铂具有类似的化学性质。临床上使用顺铂会产生严重的毒副作用，如肾毒性、神经毒性、恶心和呕吐等，高发的耐药性和选择性低制约着顺铂类药物的应用。铂类肿瘤药物的开发和制约性，鼓励科学家开展非铂类金属抗肿瘤的研究。自欧盟成立钌抗肿瘤药物的研究和开发工作组(COSTD8)以来，钌金属配合物作为抗肿瘤药方面的研究日益被关注，钌（II/III）配合物被认为是代替铂类抗肿瘤药物最有潜力的一类药物2。其中，以钌作为金属中心的配合物与其他金属配合物相比，具有以下优势：（1）钌类配合物可以模拟由铁的运输途径—转铁蛋白，转运进入肿瘤细胞，提高其在肿瘤细胞内的药物吸收；（2） 钌类抗肿瘤配合物不会与铂类药物产生交叉耐药，可以用于很多耐药肿瘤的治疗；（3）对比于铂类药物，钌类配合物具有对人体的毒性较低，更容易被人体代谢等优点。目前，已有两个钌配合物进入临床，NAMI-A (trans-imidazolium [tetrachloride(dimet-hylsulfoxide)imidazole ruthenate(III)]) 和 KP1019 (trans-indazolium [tetrachloridobis -(indazole)ruthenate(III)])，且展现出理想的疗效3,4。
金属钌配合物通常被分为四大类：第一类为亚胺类，这类配合物的通式为 HB[Ru B2Cl4]或(HB)2[Ru BCl5](B为含氮杂环小分子)，如上世纪80年代 Keppler 等合成的配合物KP1019为HB[Ru B2Cl4]型，KP1019 与蛋白的结合能力非常强，能与去铁和转铁蛋白结合，对结肠癌有很明显的治疗效果5。第二类为 DMSO 类，上世纪 70 年代以 DMSO 作为配体合成配合物 cis-[Ru(DMSO)4Cl2]，cis-[Ru(DMSO)4Cl2]是最早作为抗肿瘤药研究的钌配合物。尽管此类配合物在体外不显示活性，但是对鼠类的转移肿瘤作用十分明显6。第三类为钌(II)芳烃配合物，钌（II）芳烃配合物最早由英国爱丁堡大学Sadler课题组设计合成，通式是[(eta;6-arene)] Ru(X)(Y)(Z)],这种钌配合物具有三个可以调节其结构的位点。双齿配体可以调节配合物的稳定性和配体的交换速率，而芳环的类型可以影响细胞的吸收能力。部分钌(II)-芳烃配合物体外抗肿瘤活性与顺铂相当，甚至对顺铂不起作用的细胞系也表现出很好的活性7。第四类为多吡啶类，此类钌配合物研究较早，主要研究其独特的光化学、光物理性质，作为抗肿瘤药来研究的寥寥无几。直到1995年第一次报道钌多吡啶配合物mer-[Ru(tpy)Cl3]具有抗鼠腹水瘤活性。Mishra等人对含配体bzympy的钌配合物进行了广泛的体外抗肿瘤活性筛选，发现其中部分配合物存在很好的抗肿瘤活性。近年来研究发现一些与DNA非共价结合的钌多吡啶配合物具有显著的抗肿瘤活性。Hannon等人报道的双核钌多吡啶配合物[Ru2L3](PF6)4对HBL-100和T47D人乳腺癌细胞有着良好的抑制活性，IC50值是同等条件下顺铂的2-5倍8。2008年 Schatzschneider 等人研究了一系列钌多吡啶配合物[Ru(bpy)2(N-N)]2 (N-N = bpy, phen, dppz, dppn)对HT-29结肠癌和MCF-7人乳腺癌的活性，其中[Ru(bpy)2dppn]2 的 IC50值与同等条件下顺铂相当，最近研究发现[Ru(bpy)2(dppn]2 还有抗革兰氏阴性菌活性9。在众多的钌类配合物中，芳烃钌配合物和多吡啶钌配合物被认为最有发展潜力并受到广泛关注。一般认为，钌（II）多吡啶配合物的抗肿瘤活性是通过与核酸非共价作用实现。最近研究表明抑制拓扑酶活性和诱导线粒体介导的凋亡也为其潜在作用机制。
2.抗肿瘤药物的靶点和机制作用：
抗肿瘤药物的靶点各有差异，这对药物的抗肿瘤活性、亚细胞定位和毒副作用有不同影响。对于金属配合物而言，辅助配体的亲水性和离去能力影响着其亚细胞定位和与靶点的作用能力。利用金属配合物良好的光致发光的性质，有利于研究其在细胞中的吸收和分布，从而推断其靶点和作用机制。
