中国药科大学
毕业论文开题报告
论文题目：ABCC3基因在氯吡格雷抵抗中的作用
- 选题的目的和意义
血小板的激活在动脉血栓形成中起到了关键的作用，因此，抗血小板治疗已经成为急性冠脉综合征患者预防和治疗动脉血栓的基石。氯吡格雷作为急性冠状动脉综合征（ACS）患者或接受经皮冠状动脉介入治疗支架置入术（PCI）的抗血小板药物是目前全球第二大畅销药物【1】。
氯吡格雷是一个前药，需要在体内经过两步代谢才能转化成具有活性的化合物，这一代谢过程需要众多酶的参与。其中参与第一步代谢的酶主要包括CYP2C19、CYP1A2、CYP2B6。参与第二步代谢的酶主要包括 CYP2C9、CYP3A4、CYP2B6、CYP3A5、CYP2C19和PON1。代谢过程中氯吡格雷经过氧化和开环反应最终形成具有活性的硫醇代谢物，经过第一步氧化反应后，形成2-氧氯吡格雷，在第二步开环反应发生后，氯吡格雷增加了一个手性中心，并且增加了一个二硫键，活性代谢物具有构型异构体和手性异构体【2】。氯吡格雷作为前药需要通过与氯吡格雷活性代谢物（CAM）的共价结合发挥其抗血小板作用【3】。因此，血浆CAM水平被认为是可以直接反映其抗血小板作用的替代生物标志物【4】-【7】。
在临床长期应用过程中有研究发现，约有 11%～44%的患者对氯吡咯雷表现为低反应甚至无反应，这被定义为氯吡格雷抵抗。这类患者在应用氯吡格雷时不能达到血小板的良好抑制，仍有急性及亚急性支架内血栓形成等不良心脏事件发生。因此，氯吡格雷抵抗的患者具有较高的心血管死亡、再梗死或严重缺血的终点事件发生率，也是导致PCI术后发生支架内血栓的重要原因之一。目前氯吡格雷抵抗发生的机制尚不清楚，现主要认为与某些基因单核苷酸位点多态性，临床因素和药物相互作用三方面有关【8】。因此，研究氯吡格雷抵抗的机制，针对机制改善临床用药方案或者优化药物结构，对于氯吡格雷抵抗的患者来说有重要的意义。
二、选题相关资料概述
之前的研究表明，氯吡格雷在肝脏中经历广泛的代谢【1】【4】【10】。在人体中约有85％的氯吡格雷被肝羧酸酯酶（CSE1）迅速水解成氯吡格雷羧酸盐（CLP-C）【11】;剩余的15％通过肝脏中多种细胞色素P450介导的两步氧化途径代谢为氯吡格雷活性代谢物（CAM）【10】【12】【13】。此外，由肝脏中的尿苷二磷酸 - 葡糖醛酸基转移酶（UGTs）催化CLP-C形成氯吡格雷酰基葡糖苷酸（CLP-G）是氯吡格雷在人体内的主要消除途径【14】【15】。
肝脏是胆酸合成、分泌、胆汁形成及其再循环(肠肝循环)的重要器官。而胆酸、胆红素等物质的排泄则主要靠肝细胞膜上的胆酸转运蛋白系统，它们包括MRPs、OATPs、NTCP、Bsep等等。其中多药耐药蛋白（MRPs）家族，是一类非常重要的有机阴离子转运蛋白，属于ABC转运体超家族，目前已知至少有9种MRPs。主要分布于肝脏、肾脏、肠道等器官组织。MRPs的分子结构基本都包含跨膜区(TMD)与核苷酸结合域(NBD)。它们的主要功能是转运葡萄糖醛酸结合物、GSH、硫酸盐、或某些抗癌药物等等【16】。
由ABCC3基因编码的多药耐药相关蛋白3（也称为MRP3）是一种重要的正常 - 基底膜（基底外侧）膜转运蛋白，在肠细胞和肝细胞中主要表达，而在正常肝细胞基底侧膜上表达很低或不表达【16】。
