开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究背景
1、人体中的cGAS-STING通路：
调节蛋白STING（Stimulator of Interferon Genes）也称为TMEM 173、MPYS、MITA和ERI，已被鉴定为对胞质核酸的先天性免疫应答中的中心信号传导分子。 STING的激活导致IRF3和NFkB通路的上调，导致诱导干扰素-beta;和其他细胞因子。
微生物核酸的识别是免疫系统检测病原体的主要机制。环状GMP-AMP（cGAMP）合酶（cGAS）是胞质DNA传感器，其通过产生第二信使cGAMP激活固有免疫反应，其激活衔接子STING。cGAS-STING途径不仅介导针对各种含DNA病原体的感染的保护性免疫防御，而且还检测肿瘤来源的DNA并产生内在的抗肿瘤免疫性。然而，自身DNA对cGAS途径的异常活化也会导致自身免疫性和炎症性疾病[1]。因此，cGAS途径必须适当调节。
cGAS含有核苷酸转移酶结构域和两个主要的DNA结合结构域[2]。在没有DNA的情况下，cGAS以自身抑制状态存在[3-7]。 cGAS与DNA结合形成2：2的复合物[3，4]，与DNA的结合诱导活性位点的构象变化，催化ATP和GTP合成环GMP-AMP（cGAMP）[2-4，8]。由cGAS合成的cGAMP含有两个磷-磷酸二键，一个位于GMP的2-OH和AMP的5-磷酸之间，另一个位于AMP的3-OH和GMP的5-磷酸之间[6,9-11]。cGAS催化2-5键的形成，然后形成3-5键的环化。这种cGAMP异构体，被称为2、3-cGAMP，其作为与内质网结合的第二信使（ER）-膜适配器STING并诱导构象变化[9,12,15,23,24]，这可能导致STING的激活。然后STING从ER向ER-Golgi中间室和高尔基体运送[14-16]。在此过程中，STING的羧基末端聚集并激活激酶TBK1，且又反过来磷酸化转录因子IRF3[17-19]。磷酸化的IRF3二聚化然后进入细胞核。STING还激活激酶IKK，使得Ikappa;B家族中的转录因子NF-kappa;B抑制剂磷酸化[12]。磷酸化的Ikappa;B蛋白被泛素-蛋白酶体途径降解；这会释放NF-kappa;B，它进入细胞核，在那里它与IRF3和其他转录因子共同作用，即诱导干扰素和炎性细胞因子如TNF，IL-1beta;和IL-6的表达。（如图1）
图1. 人体中的cGAS-STING通路
2、cGAS-STING途径与癌症
肿瘤免疫疗法改变了癌症的治疗方式，免疫检查点抑制剂通过抑制程序细胞死亡1配体（PDL-1）对多种肿瘤类型显示出临床疗效。但免疫检查点抑制剂也存在肿瘤响应率低、价格昂贵等局限性，故寻找额外的非直接调节适应性免疫反应的免疫调节剂已延伸至对于人体先天免疫系统的激活。
cGAS-STING途径可增强肿瘤免疫原性，已成为肿瘤感知的重要内在机制。来源于肿瘤的DNA激活cGAS产生cGAMP，与STING结合，通过募集丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（TBK1），使干扰素调节转录因子IRF3磷酸化[20]，进而产生I型干扰素（IFN），以及其他促炎症细胞因子。
