开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究背景
盘状结构域受体（Discoidin Domain Receptor，DDR）是受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinase）超受体家族的一员，由于其细胞外结构域中存在特殊的盘状基序而得名，在体内DDR可被胶原蛋白激活。DDR家族中有两个成员：DDR1和DDR2，其中DDR1有分有五个变体，分别为DDR1a、DDR1b、DDR1c、DDR1d和DDR1e，其中DDR1d和DDR1e被认为是激酶缺陷受体[1]。在分布方面上，DDR1主要分布在肺、肾、结肠、脑等组织的上皮细胞中，而DDR1主要分布于间质细胞和软骨细胞中[2]。在内源性激活物方面，DDR1几乎可被所有已知的胶原蛋白给激活，而DDR2仅可被I、II、III类纤维状胶原和Ⅹ型非纤维状胶原激活[3]。研究表明，DDR1和DDR2对细胞增殖、存活、分化、粘附和基质重塑等基本过程的调控都具有重要作用[4]。在疾病方面，DDR失调可影响细胞的转移、增值、分化等过程，有研究表明基因层面上抑制DDR1可以缓解博来霉素诱发的肺间质纤维化，而激活DDR2可增加如白介素-2（IL-2）、肿瘤坏死因子（TNF-alpha;）、干扰素-gamma;（INF-gamma;）等细胞因子的产生[5]。
- 合成方法
近些年来Ding`s Group在DDR抑制剂上取得诸多进展，先后报道了以下四种DDR抑制剂及其衍生物1、2、3、4[6]，和以四氢异喹啉-7-酰胺为母核的DDR1选择性抑制剂5[7]。这些活性化合物均表现出良好的酶活性和细胞活性，大部分均达到纳摩尔级。
- 本课题研究手段
根据Ding`s Group报道过的化合物5n[8]，我们打算对5n的结构适当的改变，采用生物电子等排、拼合等手段合成并设计一系列选择性的DDR1抑制剂，使之具有强大的抗炎作用。同时对5n衍生物的合成路线（化合物5n合成路线如下）进行优化，开展活性化合物合成方法学的相关研究，以求可以达到10g级的5n衍生物高速合成。
试剂和反应条件：（a）1）浓硫酸，NaNO2，H2O；2）KI，H2O，40%~70%；（b）1）三甲基硅烷乙炔，CuI，PdCl2(PPH3)2，三乙胺乙腈，60℃；2）K2CO3，甲醇，r.t.；（c）t-BuOK，THF，-20℃ to r.t.(d) Het-Br, CuI, PdCl2(PPh3)2, DIPEA, DMF, 80℃, 40~85%[8]。
参考文献
[1]Alves, F.; Saupe, S.; Ledwon, M.; Schaub, F.; Hiddemann, W.; Vogel, W. F. Identification of two novel, kinase-deficient variants of discoidin domain receptor 1: differential expression in human colon cancer cell lines. FASEB J. 2001, 15, 1321minus;1323.
[2]Di Marco, E.; Cutuli, N.; Guerra, L.; Cancedda, R.; De Luca,
M. Molecular cloning of trkE, a novel trk-related putative tyrosine kinase receptor isolated from normal human keratinocytes and widely expressed by normal human tissues. J. Biol. Chem. 1993, 268, 24290minus; 24295.
[3]Xu, H.; Raynal, N.; Stathopoulos, S.; Myllyharju, J.; Farndale, R.
