- 氟喹诺酮药物的发展趋势
20世纪90年代以来,青霉素与头孢类等广谱抗菌素的使用使得抗菌素的耐药性日益严重,新抗菌素的更迭也使得该类药物的生命周期缩短。相对于头孢类等抗感染药物,氟喹诺酮类药物有价格低、药效高等优势。因此,为了追求更好的疗效和口服生物利用度,医疗人员越来越倾向于使用氟喹诺酮类和其他类别的抗菌素。除了临床使用的需求拉动之外,推动氟喹诺酮类药物增长的另外一个因素是制药厂商的利润驱动。抗感染药物为比较大的治疗领域, 也是众多制药厂商的主要盈利来源,因此,世界抗感染药物的研发与市场重心正在向氟喹诺酮类药物转移[6] 。
作为抗菌素药物研发较热的领域,20世纪90年代,以日本为代表，氟喹诺酮类药物迎来第一次发展高峰,而进入21世纪以来,杀菌能力更强、抗菌谱更广的品种不断涌现,市场的成长也将迎来第二次发展高峰。至今为止,氟喹诺酮类产品已经经历了四代更迭。第一代产品代表品种有萘啶酸和吡咯酸等,目前已经退出市场。第二代产品代表品种有吡哌酸( 国内主要的应用品种)、它们在抗菌能力方面较第一类有所增强,抗菌谱增加,目前仍有少量应用。第三代产品代表品种有诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、洛美沙星等。它们的抗菌谱进一步扩大, 生物吸收利用度增加,是目前临床应用最多的主流氟喹诺酮类药物;其中环丙沙星是拜尔的专利药,也是重磅炸弹药物之一,在美国炭疽生物恐怖事件中起到非常重要的作用,已于2003年12月专利到期。第四代产品代表品种有妥舒沙星、司帕沙星、左氧氟沙星等品种,它们除了保持第三代氟喹诺酮抗菌谱广等优点外,其抗菌强度是第三代氟喹诺酮类的3 ～ 30倍 。其中左氧氟沙星是强生公司的重磅炸弹产品,在2002年全球用量超过了头孢类药物,成为最受欢迎的氟喹诺酮类药物。21世纪以来,新的氟喹诺酮在研发前景上出现全面超越其他种类抗感染药物的特点,涌现出巴洛沙星、克林沙星、加替沙星、帕珠沙星、普鲁利沙星、莫西沙星等一系列具有强大抗菌能力的氟喹诺酮类药物,此外,还有众多品种在研发中[6]。
二、产品简介
左氟沙星[1-2][Levofloxacin，DR-3355，(S)-(-)-OFLX] 是氧氟沙星的左旋异构体，化学名为(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸半水合物，又称为左旋氧氟沙星或左氧氟沙星或利复星，分子式为C18H20FN3O4·1/2H2O，分子量为370，CAS登录号为138199-71-0。左氟沙星为类白色或微黄色结晶粉末，无臭，味苦，易溶于水，略溶于乙醇与甲醇，微溶于冰醋酸，不溶于乙酸乙酯。药用左氟沙星通常是其盐酸盐或乳酸盐或甲磺酸盐(10-2)[3-4]。
左氟沙星为氧氟沙星的左旋体，体外抗菌活性约为消旋体的两倍，其作用机制是通过抑制细菌DNA旋转酶(细菌拓扑异构酶Ⅱ)的活性，阻止细菌DNA的合成和复制而导致细菌死亡。左氟沙星抗菌谱广，抗菌活性强，对中枢神经系统的毒性低于消旋体。除对葡萄球菌属、肺炎链球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰氏阳性菌敏感，对大肠埃希克雷伯菌属、变形杆菌属、铜绿假单胞菌等革兰氏阴性菌亦显示出很强的抗菌活力，且对厌氧菌中的消化链球菌属及沙眼衣原体也有抗菌作用。临床上主要用于敏感细菌所引起的中、重度感染，包括呼吸系统感染、泌尿系统感染、生殖系统感染、皮肤软组织感染、肠道感染及其他感染。临床实践表明左氟沙星对上述各种感染具有良好的治疗效果，其不良反应发生率低于消旋体氧氟沙星，日需药量仅为氧氟沙星的一半[4]。
左氧氟沙星是由日本第一制药株式会社开发成功的第一代氟喹诺酮类抗菌药物，1994年首先在日本上市。1995我国卫生部批准进口日本的左旋氧氟沙星原料药和制剂。在国内，由中国医学科学院医药生物技术研究所率先研制。1997年我国卫生部首先批准浙江新昌制药有限公司生产乳酸左氟沙星。左氟沙星是我们国内第一个批准生产的第四代氟喹诺酮类抗菌药物，属于国家基本药物，目前已在临床上得到广泛应用[2]。
三、要解决的问题
本课题的任务是设计年产量120吨化学原料药左氧氟沙星车间的工程设计，生产工艺：以2,3,4,5-四氟苯甲酰氯、丙二酸二乙酯等为原料，经缩合、水解、加成-消除、环合、水解、取代等反应得左氧氟沙星成品。经一定设计更加高效改进合成线路，计算物料、能量衡算，设备选型与工厂布置等。其具体内容为根据文献对左氧氟沙星的生产工艺进行分析，选择一条合适的生产路线。确定工艺流程，绘制工艺流程图，并进行物料衡算、能量衡算与设备选型等。编制物料及热量平衡计算书，编制设备一览表。使用CAD绘图软件绘制带控制点工艺流程图；车间设备平、立面布置图；车间主管平面布置图； 洁净区平面布局图；人流物流平面走向图。编制设计说明书等。研究方法主要以查阅文献为主，熟练使用知网、万方等论文网站查阅信息，也可以使用书本进行化学性质查询、车间设计等所需数据；绘图用到的主要工具为“AutoCAD 2010”。最终成果将以年产120吨化学原料药左氧氟沙星车间的设计图纸及设计说明书呈现。
需要注意的原则是：(1) 采取可行的措施减少车间对环境的不利影响，并对排出的污染物提出合理的治理方案；(2) 采取消除、预防或降低装置危险性、提高装置安全运行等级的安全卫生措施；(3) 图中所有图例、管道标注均采用国标，并在图中标出，提交的图纸应布局合理、表达清晰、美观。
