治疗口腔黏膜炎靶点寻找文献综述

 2022-12-23 16:57:39

开题报告内容：

  1. 拟研究的问题

口腔黏膜炎是肿瘤治疗过程中一种常见的并发症，口腔黏膜炎可引起口腔疼痛，影响进食，导致蛋白质-热能营养不良，同时还可影响治疗方案的有效实施。口腔黏膜炎发生的原因可能是炎性因子、氧化自由基和致病微生物三者相互作用的结果，TNF-alpha;，IL-6等炎性因子水平与口腔黏膜损伤程度具有明确相关性，通过抑制这些炎性因子的释放能减轻黏膜反应。本课题拟集中于通过改变TNF-alpha;，IL-6等炎性因子的浓度，观察其对于黏膜损伤修复的作用，重点观察TGF-beta;，NF-kappa;B信号通路的变化，探寻非特异免疫相关信号通路是否对黏膜损伤有修复的作用以寻找预防与缓解黏膜损害的新靶点，从而开发新的防治口腔黏膜炎药物作用靶点。

  1. 研究方案
  2. 制备大鼠口腔黏膜炎动物模型，采用SPF级大鼠建立RTOM动物模型，利用X线放射治疗机照射的方法接受13.5~18.0Gy的单次照射剂量出现红斑（充血）、糜烂和溃疡到上皮溃疡愈合等主要体征的病程变化。
  3. 利用ELISA试剂盒测定口腔黏膜大鼠组织中炎性因子含量，得出培养口腔粘膜细胞株中炎性因子浓度范围。
  4. 测定TGF-beta;，NF-kappa;B通路相关的重要蛋白的表达，采用western-blot的方法测定如Smad蛋白，Ikappa;B蛋白等蛋白的表达。
  5. 培养口腔黏膜细胞株，并改变培养基中炎性因子的浓度。
  6. 通过对于不同浓度培养基中细胞生长发育的不同，观察细胞增殖，愈合性能的改变，测定培养基中TGF-beta;，NF-kappa;B通路相关的重要蛋白的表达，与大鼠模型对比，观察TGF-beta;，NF-kappa;B通路的变化。
  7. 通过对比寻找可能干预信号通路的分子靶点。
  8. 论文课题研究进度安排

2020年3月1日——3月11日 确定选题，查阅文献

2020年3月11日——3月19日 撰写开题报告

2020年3月19日——5月24日 进行毕业实习，完成毕业论文

2020年5月29日前 提交正式毕业论文设计，并进行答辩准备

  1. 文献综述

口腔黏膜炎是肿瘤治疗中常见的不良反应，由于化疗缺乏特异性的原因，经常导致口腔黏膜组织不同程度的损害，从而引发口腔粘膜炎，口腔黏膜炎可导致患者因长期疼痛而食欲不振，继而营养不良，也可导致患者无法到达预期疗效，治疗效果不佳等。因此，探讨口腔黏膜炎的发病机制，进而探寻新的靶点对于防治口腔黏膜炎有重要的意义。

  1. 口腔黏膜炎的发病机制

目前，关于放射性口腔黏膜炎的发病机制尚无定论，多数学者认为是炎性因子、氧化自由基及致病微生物三者相互作用的结果。口腔黏膜炎不仅来自细胞的直接损伤， 还受多种复杂生物因子的影响，包括细胞因子干扰素-gamma;（IFN-gamma;）、肿瘤坏死因子-alpha;（TNF-alpha;）、白介素-2（IL-2）、白介素-4（IL-4）、

白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）；T细胞亚群CD4 、CD8 、CD4 /CD8 、NK和表皮生长因子（EGF）等。

    1. 口腔黏膜炎的发病机制种类繁多
  1. 放射线会导致患者唾液腺受损，唾液流量及质量大大降低，口内菌群平衡失调，以厌氧菌和腐败菌为主的菌群分解糖类使发酵产酸作用增强，导致局部炎症形成溃疡。
  2. 放射线会直接破坏分裂增殖快的口腔黏膜上皮细胞的DNA结构，破坏黏膜细胞的分裂补偿机制，导致炎症愈合缓慢。
  3. 放射线会产生活性氧，引起机体的氧化应激，除了造成细胞、组织和血管损伤以外，活性氧类也可激活炎症细胞，加重组织损伤。
  4. 放射线会激活转录因子和促炎细胞因子，进一步引起内皮组织的早期损伤。
  5. 放射线会导致患者白细胞降低，机体免疫能力低下，从而诱发口腔黏膜炎发生。
    1. 口腔黏膜炎模型的5个阶段

随着关于口腔黏膜炎研究的进一步深入，Sonis等将口腔黏膜炎的发生过程分为 4个阶段，后完善为5 个阶段：起始阶段、损伤反应阶段、信号放大阶段、溃疡阶段、愈合阶段。这5个阶段并不独立，而是相互影响、相互重叠的连续过程。炎性因子 TNF-alpha;和 IL-6 在放射性口腔黏膜炎的发病过程中起关键作用，炎性因子质量浓度随着放疗剂量的累积而升高。

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