开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
Sirtuins家族，属于组蛋白去乙酰化酶的一个亚类，其去乙酰化反应需要依赖辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)。Sirtuins 广泛参与于各种生理过程中，尤其在调节物质代谢和细胞的增殖、 分化、凋亡方面扮演着重要的角色，更与一些衰老相关的高发疾病密切相关，如心血管疾病、糖尿病、神经退行性病变、肥胖、帕金森病、癌症等。因此对于Sirtuins家族调节剂的开发具有可观的临床价值。SIRT5存在于于线粒体中，参与代谢调节和许多生理过程。SIRT5可以通过去乙酰基作用增强氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ型(CSP1)的活性，进而调节尿素循环，参与机体代谢调节。SIRT5正日益成为一个潜在的肿瘤治疗靶点。
现有的SIRT5抑制剂（苏拉明，H3K9TSu等）选择性较差，活性停留在mu;M级别，且因多是多肽大分子无法穿过细胞膜、线粒体膜发挥作用。因此关于SIRT5抑制剂的发现还需要更多的探究，相关研究具有重要的理论意义和现实价值。
计算机辅助药物设计（CADD）是一种发现先导化合物的优秀手段，通过这一技术能够快速有效的得到与受体蛋白晶体相互作用强的小分子抑制剂。本课题利用计算机辅助药物设计，结合现有抑制剂的结构特点并通过反向筛选，旨在获得潜在的，具有较高选择性与活性的SIRT5的小分子抑制剂。
半数抑制浓度(IC50)是指在用药后存活的细胞数量减少一半时所需的药物浓度。在MTT法中,就是以对照组吸光度OD值减少一半所需的药物浓度为IC50。除此以外,半数抑制浓度的含义还相当于药物对培养细胞的最小致死剂量的平均值,作为反映药效的定量指标, 在各种药物的筛选中广泛应用。
- 要解决的问题
1.SIRT5蛋白作为新药靶点的机制及其下游信号通路的阐明；
2.SIRT5蛋白与已报道的小分子抑制剂结合模式分析及文献重现；
3.SIRT5与其家族蛋白（SIRT1，SIRT2等）区别及联系；
4.SIRT5小分子抑制剂的发现及其选择性的验证。
