开题报告
研究背景和意义
随着生物药物技术和方法研究的深入和完善， 蛋白多肽类药物已经成为制药行业重点研究和开发的领域。
多肽类药物的研究虽然取得了快速发展，存在的问题也日益突出：大部分多肽类药物，犹豫期分子量大，脂溶性差，难以通过生物膜屏障，在体内表现为口服生物利用度低[1]。为了避免活性肽药物本身结构的限制以及人体的吸收问题，目前临床上开发的活性肽类药物常规给药途径一直以注射为主[2, 3]。
然而，随着人们对多肽氨基酸组成和肽链结构认识的加深，越来越多的研究者致力于通过结构改造获得药代动力学行为更佳的多肽药物。总的来说，环型结构肽链的多肽比线型结构肽链的多肽有更强的结构稳定性和脂溶性，如去氨加压素和环孢菌素就是两种具有口服给药途径，膜通透性较好的多肽药物[4]。因此具有环型肽链骨架结构的多肽成为多肽药物结构改造的重要方向[5]。
生长抑素类似物是根据天然生长抑素结构改造而来的环型多肽药物，其克服了天然生长抑素的不足，保留了天然生长抑素的活性基团氨基酸序列Phe-Trp-Lys-Thr，代表性的有奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽[6]。生长抑素类似物结构稳定，甚至口服给药后也能保持一定生物活性。生长抑素类似物的环型肽链骨架结构也成为研究者用来改善多肽膜通透性的，提高生物利用度的研究对象与模型之一[7-8]。
已有的多肽药物跨膜吸收的可能方式主要通过三种方式进行，通过上皮细胞或细胞间隙的被动扩散、载体介导的跨细胞转运以及小泡运输[4]。生长抑素类似物通过何种方式进行跨膜转运需要进行进一步的研究。此外，生长抑素类似物通过与体内的生长抑素受体结合发挥生物学作用，奥曲肽、兰瑞肽和伐普肽是生长抑素受体亚型SSTR2、SSTR3、SSTR5的选择性激动剂，生长抑素的某些受体亚型（主要是亚型SSTR2、SSTR3、SSTR5）在其激动剂配体的结合作用下，能产生配体介导的受体内化作用[9-10]，这一受体内化行为对生长抑素类似物的跨膜转运吸收过程是否有影响仍需进一步研究。
细胞摄取转运是从细胞层面研究药物代谢动力学的研究方法之一。对药物在细胞上的摄取转运研究可以考察药物跨膜转运的方式，相关受体和转运蛋白对药物的作用等。本课题拟通过考察两种生长抑素类似物兰瑞肽、伐普肽在细胞上摄取转运方式以及生长抑素受体亚型对其摄取转运的影响，从体外角度对生长抑素类似物的口服吸收和分布提供一定依据。
研究内容与方法
