毕业设计（论文）开题报告——
CBL分析方法的开发和验证
炎症是一种十分常见而又重要的基本病理过程, 具有血管系统的活体组织对损伤因子的防御性反应都称为炎症。炎症反应与多种疾病的关系密切, 如皮炎、银屑病、系统性红斑狼疮等。例如系统性红斑狼疮是由于基因的改变, 引起表皮增生, 从而引起一系列炎症反应。所以, 治疗炎症对于上述疾病的治疗具有重要作用。研究表明, 体内各类炎症反应和细胞内c AMP的摩尔浓度有关。c AMP和c GMP对于细胞活动起着重要的调节作用, 其浓度的调节主要是由核苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶 (PDEs) 水解作用之间的平衡来决定。
磷酸二酯酶 (PDEs) 具有水解细胞内第二信使环磷酸腺苷 (c AMP) 和环磷酸鸟苷 (c GMP) 的功能。细胞内c AMP或c GMP含量的下降会造成这些第二信使所传导的生化作用失常。PDEs有11个亚型, 它们在人体内分布广泛, 其生理作用涉及多个研究领域.尤其是亚型之一的PDE-4在炎症细胞中的作用明显, 它能选择性水解c AMP，c AMP浓度下降从而诱发诸如哮喘、抑郁症、银屑病、炎症等疾病。PDE-4又可以分为4个亚型 (PDE-4A、B、C、D) , 其中PDE-4A在炎症细胞中表达强烈。因此, 抑制PDE-4A的活性对炎症疾病治疗有很大帮助。目前已有多种PDE-4抑制剂进入临床使用, 包括非选择性抑制剂茶碱和选择性抑制剂如洛利普兰、罗氟司特、西洛司特、阿普斯特等 , 用于治疗炎症相关性疾病, 上述药物全部为口服药物, 不能进行局部使用。
CBL是一种PDE-4抑制剂, 可以抑制环磷酸腺苷 (c AMP) 的水解, 提高细胞内c AMP水平。CBL系统吸收少，且可快速代谢为无活性物质，可减少系统性不良事件的风险。由于潜在外用糖皮质激素和外用钙调磷酸酶抑制剂的潜在不良事件以及长期使用受限，要治疗AD尚需安全而有效的外用备选药物。因此,它具有潜力作为目前局部治疗的备选用药。
CBL属于原料药，而我国是化学原料药出口大国, 欧美国家是我国化学原料药出口的主要市场, 在进行原料药出口申请及呈报出口注册文件时, 企业需要根据自己的情况进行分析方法的验证, 并提供相应的资料和文件证明。所以，分析方法的开发与验证尤为重要。
同时，杂质研究是贯穿于药品研发史中的一项重要内容，是“质量源于设计”的具体实践。根据ICH的规定，存在于新原料药中，但化学结构与新原料药不同的任何一种成分即为杂质。进行一个新的合成工艺，可能会形成不同于原研原料的工艺副产物, 可能会形成质控限度以上的杂质, 这个新杂质的限度如何确定, 现有的有关物质的研究方法是否可以控制住杂质，这些都是需要考虑和研究的问题。此外，分析方法的验证、转移和确认是建立和重现一个好的分析方法所不可或缺的部分, 能够证明质量控制分析方法是否稳定、可靠地达到检验要求, 也能够证明检验人员是否有能力操作分析方法。
拟通过实践，能自主开发原料药的分析方法，并能做简单验证。
参考文献：
