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- 课题研究背景和意义
健康人体通过胰腺分泌的两种激素，胰岛素和胰高血糖素，来实现对血糖浓度的控制。胰岛beta;细胞分泌的胰岛素可以降低血糖浓度，胰岛alpha;细胞分泌的胰高血糖素可以提高血糖浓度[1],[2]。人体通过下丘脑中的血糖感受神经元感知当前血糖水平，来决定胰岛素和胰高血糖素的分泌量，从而控制血糖水平在安全范围（4.0–7.0 mmol/L）内。
由于遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染或精神因素等，人体可能出现胰岛素分泌功能减退或胰岛素抵抗，无法保持血糖平衡，导致持续的高血糖，这就是糖尿病。血糖浓度持续升高会产生长期的并发症，例如心脏病、失明、肾衰竭和神经损伤等。全球每年有400余万人死于糖尿病及其并发症[3]。
近年来，快速的城市化、不健康的饮食习惯和久坐的生活方式导致了糖尿病患病率的急剧增长。据2017年国际糖尿病联盟（IDF）发布的统计数据显示，全球估计有4.25亿糖尿病患者，其中我国患者数量为1.21亿，约为第二位印度的1.6倍。如果不采取措施，预测到2045年，全球糖尿病患者可能会上升到6.29亿。2017年专用于糖尿病治疗和相关并发症的全球医疗支出已经达到7270亿美元，比2015年增长了8%。中国疾病预防控制中心2017年发表的流行病调研指出，我国糖尿病的发病率为10.9%，前驱糖尿病的发病率为35.7%[4]。另外，我国每年用于糖尿病的医疗花费达510亿美元。
糖尿病不仅给患者带来了严重的疾病痛苦，也给患者家庭、国家和社会带来了沉重的经济负担。因而，改进糖尿病治疗方案，改善糖尿病患者生活质量刻不容缓。
- 人工胰腺
2.1 人工胰腺系统
1920年代初，胰岛素的发现使I型糖尿病从致命疾病转变为需要终生胰岛素替代治疗的慢性疾病。同时，据估计，约50％的II型糖尿病患者将在其生命的某个阶段需要胰岛素[5]。目前糖尿病无法根治，糖尿病患者主要依赖胰岛素注射控制血糖。人工胰腺被广泛认为是治疗和管理糖尿病最有前途的手段之一。
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图1 闭环式胰岛素泵控制原理图 |
图2 商用便携式人工胰腺 |
人工胰腺是一个基于无线网络传输的闭环控制系统，由三部分组成：动态血糖监测系统（CGMS）、连续皮下注入式（CSII）胰岛素泵和控制器。如图1所示，控制器根据CGMS测量的血糖值在线计算患者所需的胰岛素剂量，并通过胰岛素泵实时注射胰岛素。传感器、胰岛素泵和控制器通过蓝牙无线连接。如图2，其中血糖传感器（患者腹部右侧的白色装置）和胰岛素泵（紫色装置）由患者直接佩戴，控制器位于手持设备或泵内部。
2.2 国外研究现状
国外对人工胰腺的研究工作开展较早。1960年，Arnold Kadish博士在美国洛杉矶开发了一个可穿戴的连续输注胰岛素装置，如图3，并将其连接到葡萄糖分析仪，成为一个闭路式静脉胰岛素注射系统，进而出现了第一批人工胰腺[6]。但因其大体积，有创性，仅停留在研究阶段，并未在临床实践中采用。1970年代后期，胰岛素泵开始应用于临床。1990年代后期，改进后的胰岛素泵体积小，操作方便，调节剂量精确，开始在临床广泛使用。2000年代中期开始使用连续葡萄糖监测系统，也称为葡萄糖传感器[7],[8]。它以微创的方式连续测量葡萄糖浓度。一次性探头被植入皮下并连接到佩戴在身上的变送器。变送器通过无线连接到显示血糖浓度的手持设备上。葡萄糖传感器的精度不如传统的手持式血糖仪，需要每天两至三次手持式血糖仪进行指尖葡萄糖测量，用来校准。
连续皮下注入式胰岛素泵技术和动态血糖监控技术大大推动了人工胰腺闭环控制器设计的发展。
人工胰腺的控制算法在国外也已经得到较为广泛的研究和临床验证，通过实验测试的主要有以下三类：比例积分微分（PID）控制[9],[10]，模型预测控制[11],[12]和模糊控制[13],[14]。模型预测控制因为可以处理输入限制（非负胰岛素输注），并且可以直接处理进餐，胰岛素大剂量和胰岛素吸收延误而最受欢迎。PID控制器和健康个体对血糖变化的胰岛素分泌动态响应相联系。但是，健康个体将胰岛素直接分泌到门静脉中，无吸收延迟，而人工胰腺通过皮下输送胰岛素，存在吸收延迟。PID控制和模型预测控制的适用性和优缺点在文献[15],[16]中有讨论。模糊控制可以方便地把专家知识融入到控制器设计中，但由于不同个体的血糖动态存在很大差异，而模糊控制是基于规则的方法，难以个体化，从而限制了模糊控制在人工胰腺的应用。当前，唯一通过美国FDA认证并允许在美国上市的人工胰腺系统是Medtronics MiniMed 670G，如图4。它采用的是以PID控制为基础的算法，该算法在FDA认证过程中进行了大规模的长期的临床试验验证[17]。
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图3 Arnold Kadish开发的第一代胰岛素泵 |
图4 Medtronics MiniMed 670G人工胰腺系统 |
2.3 国内研究现状
国内相关研究还处在起步阶段。2010年，北京化工大学、山东科技大学王友清教授团队与北京中日友好医院杨文英教授团队合作，验证了其提出的迭代学习预测控制算法[18]，并在2017年完成了国内首例闭环血糖控制临床试验[19]。2013年起，浙江大学赵春晖教授团队对人工胰腺的血糖预测问题也开展了广泛研究，研究结果通过UVA/Padova T1DM仿真平台和部分人体血糖数据进行了验证[20]。目前，尚未出现国内研究团队开展基于CGMS和胰岛素泵的人工胰腺闭环系统临床试验研究的相关报道。
尽管胰岛素类似物，胰岛素泵和葡萄糖传感器的发展取得了很大进步，但大多数1型糖尿病患者并未实现血糖目标。根据糖尿病干预与并发症流行病学研究报告称，在1349位患者中，HbA1c的平均水平为8.1％[21]，而对于大多数1型糖尿病患者，建议目标是HbA1c低于7％。所以，对于人工胰腺的设计问题仍有很大的探索空间。
2.5 面临的问题和挑战
人体血糖动力学系统是一个高阶非线性复杂系统，其在不同时间尺度上具有多源扰动，而且不同个体的血糖代谢系统也存在很大差异[22]。对于人体血糖的关键参数估计问题还未得到充分解决。这进一步也影响到人工胰腺的控制性能。
自1960年代以来，人们就开始研究并提出了一些葡萄糖调节的数学模型[23]。主要用于支持生理学基础研究和运行模拟器。支持生理学研究的数学模型主要用来估计代谢变量，例如胰岛素敏感性[24]，beta;细胞反应性[25]和葡萄糖有效性[26]。此类数学模型通常是低阶，自由参数少（通常少于三个）的。比如Bergman最小模型被广泛用于估计胰岛素敏感性。此外，该类数学模型也经常和动态实验（例如，进餐或运动）结合，以估算时变的代谢变量，比如内源性葡萄糖生成和葡萄糖消耗率。其中，最常用的模型是二阶Radziuk / Mari模型[27],[28]。建立模拟环境使用的数学模型通常是复杂，非线性，高阶（通常超过十个）的，一般都经过分解，由较小的子模型组成，例如胰岛素吸收动力学子模型，胰岛素作用动力学子模型，胰高血糖素吸收动力学子模型，胰高血糖素作用动力学子模型和膳食吸收动力学子模型等[29]。用于闭环葡萄糖控制的模型大多数是从为生理学研究或模拟或开发的现有模型中衍生而来的。有用于生理学研究的低阶参数模型[30]，高阶，但自由参数较少的模型，可以用于实时估计[31]和非参数模型，例如ARMAX模型[11],[32]和冲激响应模型[33]。
参 考 文 献
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资料编号：[552061]
- 课题研究背景和意义
健康人体通过胰腺分泌的两种激素，胰岛素和胰高血糖素，来实现对血糖浓度的控制。胰岛beta;细胞分泌的胰岛素可以降低血糖浓度，胰岛alpha;细胞分泌的胰高血糖素可以提高血糖浓度[1],[2]。人体通过下丘脑中的血糖感受神经元感知当前血糖水平，来决定胰岛素和胰高血糖素的分泌量，从而控制血糖水平在安全范围（4.0–7.0 mmol/L）内。
由于遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染或精神因素等，人体可能出现胰岛素分泌功能减退或胰岛素抵抗，无法保持血糖平衡，导致持续的高血糖，这就是糖尿病。血糖浓度持续升高会产生长期的并发症，例如心脏病、失明、肾衰竭和神经损伤等。全球每年有400余万人死于糖尿病及其并发症[3]。
近年来，快速的城市化、不健康的饮食习惯和久坐的生活方式导致了糖尿病患病率的急剧增长。据2017年国际糖尿病联盟（IDF）发布的统计数据显示，全球估计有4.25亿糖尿病患者，其中我国患者数量为1.21亿，约为第二位印度的1.6倍。如果不采取措施，预测到2045年，全球糖尿病患者可能会上升到6.29亿。2017年专用于糖尿病治疗和相关并发症的全球医疗支出已经达到7270亿美元，比2015年增长了8%。中国疾病预防控制中心2017年发表的流行病调研指出，我国糖尿病的发病率为10.9%，前驱糖尿病的发病率为35.7%[4]。另外，我国每年用于糖尿病的医疗花费达510亿美元。
糖尿病不仅给患者带来了严重的疾病痛苦，也给患者家庭、国家和社会带来了沉重的经济负担。因而，改进糖尿病治疗方案，改善糖尿病患者生活质量刻不容缓。
- 人工胰腺
2.1 人工胰腺系统
1920年代初，胰岛素的发现使I型糖尿病从致命疾病转变为需要终生胰岛素替代治疗的慢性疾病。同时，据估计，约50％的II型糖尿病患者将在其生命的某个阶段需要胰岛素[5]。目前糖尿病无法根治，糖尿病患者主要依赖胰岛素注射控制血糖。人工胰腺被广泛认为是治疗和管理糖尿病最有前途的手段之一。
