开题报告
前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤。在欧美国家前列腺癌现已成为男性发病率最高的癌症，且死亡率仅次于肺癌，居各种癌症的第二位。研究发现，亚裔人从本土移居到美国后，前列腺癌的发病率明显上升，这提示地理环境和饮食习惯等因素都影响前列腺癌的发生。在我国，随着人口老龄化和饮食结构的变化，前列腺癌发生率有上升趋势。
早期前列腺癌依赖于雄激素生长生存，临床上多采用去势疗法（手术去势和药物去势）治疗，但该疗法有诸多副作用，如导致性功能降低、嗜睡、骨质疏松等，经去势治疗的前列腺癌12~18个月后还易复发为难以治疗且极易导致患者死亡的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。
目前临床使用的前列腺癌治疗药物主要分为两类：1）激素类药物。包括去雄激素药如促黄体酮激素释放激素（LHRH）类似物曲普瑞林，LHRH拮抗剂阿巴瑞克，细胞色素酶P450c17（CYP17）抑制剂阿比特龙；雄激素受体拮抗剂如比卡鲁胺、氟他米特、尼鲁米特。2）细胞毒药物。包括作用于微管的药物卡巴他赛，拓扑异构酶抑制剂米托蒽醌，干扰DNA合成的药物雌二醇氮芥[11]等。其中，雄激素受体拮抗剂是一类应用广泛的前列腺癌治疗药物，其常与LHRH类似物或睾丸切除术联合应用于前列腺癌的治疗。但现有的雄激素受体拮抗剂无法有效延长CRPC患者生存期，因此，寻找能够治疗CRPC的雄激素受体拮抗剂成为研究热点。
前列腺癌的发生发展与雄激素水平密切相关，较高雄激素水平是诱发前列腺癌的重要因素，雄激素受体拮抗剂通过竞争性或非竞争性抑制雄激素受体使前列腺癌得到控制。
雄激素受体由氮末端转录活性控制区域（NTD）、DNA连接区域（DBD）和碳末端配位连接区域（LBD）组成，其中，DBD和LBD由一个较短的铰链相连，铰链中包含核定位信号区域（NLS）（见图1）。处于基态的雄激素受体位于细胞质中并与hsp90伴侣蛋白结合，二氢睾酮（DHT）与雄激素受体结合后使其构象发生改变（见图2），雄激素受体随之与hsp90蛋白分离，LBD的组成片段第12号螺旋易位与3号,4号,5号螺旋形成一个疏水区域AF-2，该区域与NTD末端肽序列FQNLF结合使雄激素受体环化并形成活化的二聚体结构；二聚体进入细胞核与靶基因的雄激素响应原件（AREs）结合，促使甲状腺激素受体联合蛋白TRAP220和甾体受体的共活化物SRC的生物合成。随后，AF-2区域又与SRC的肽序列LxxLL 结合，雄激素受体共活化物复合物在辅助因子的作用下诱导靶基因转录，从而促使正常细胞的生存和癌细胞的增殖。
尽管雄激素受体的转录功能包含复杂的蛋白质间和蛋白质与DNA间的相互作用，但是配体与AR的配体结合域（LBD）结合后引起的构象改变是一系列变化的起点。因此LBD是一个调节雄激素受体功能的关键靶标。
传统的竞争性雄激素受体拮抗剂与受体结合后，诱导H12无法正确异位形成AF2区域，雄激素受体形成二聚体进入细胞核后，雄激素受体虽仍然可以与AREs微弱结合，但是结构改变后的雄激素受体无法生物合成共活化物，相反使阻抑物含量增加，雄激素受体与阻抑物结合后，导致靶基因无法转录，从而抑制前列腺癌细胞生长。
突变的雄激素受体与传统的拮抗剂结合后仍可以与共活化物结合，诱导靶基因转录，如雄激素受体LBD的877位苏氨酸突变为丙氨酸会导致氟他米特转变为受体激动剂，因此，传统的雄激素受体拮抗剂不适用于去势抵抗性前列腺癌的治疗。
新型竞争性雄激素受体拮抗剂的特点是通过显著改变螺旋12的位置使AF2区域无法和NTD肽序列结合，抑制雄激素受体二聚体化，使其无法向细胞核内转移，受体无法与靶基因结合，最终导致靶基因无法转录。显然，新型雄激素受体拮抗剂更适合去势抵抗性前列腺癌的治疗。
