开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
拟研究或解决的问题
胰腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma , PDA）是胰脏发生癌变的疾病，是恶性程度最高的肿瘤之一。PDA俗称“癌中之王”，其恶性程度高，发展较快，预后甚差，现如今仍是医学上最顽固的堡垒之一[1]。PDA患者死亡率极高，流行病学研究显示PDA死亡率/发病率=0.99。PDA在初次确诊后，1年内死亡率达80%，3年内死亡率为95%。2012年，胰脏癌在全球有33万人因此而死亡，据美国癌症组织（ACS）发布的《癌症报告2014》统计，PDA死亡人数在全球癌症死亡人数中排名第七；在美国排名第四名[2]。
研究显示，抗癌药难以有效治疗PDA，其原因与胰腺癌细胞所处的肿瘤微环境密切相关。胰腺肿瘤微环境中包含多种细胞，其中胰星状细胞（pancreatic stellate cell, PSC）是导致PDA化学治疗效果不佳的“元凶”[3]。
PSC位于胰腺小叶间和腺泡周围区，围绕邻近腺细胞基底部，参与调控胰腺中维生素A与细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）的含量，使之处于动态平衡。在正常胰腺中，PSC处于静止状态（quiescent state），胞浆中富含维生素A，只产生少量的ECM[4]。当胰腺受到损伤时，静止态的PSC受到多种细胞因子与生长因子的作用，活化成为激活态PSC，分化成为成细纤维细胞样细胞[5]。活化态的PSC释放出储存的维生素A，表达alpha;-平滑肌肌动蛋白（alpha;-SMA），大量增殖并产生过量的ECM，并大量产生多种细胞因子。
PSC导致PDA难以治疗的具体原因为：（1）PSC激活，能够导致ECM大量沉积，alpha;-SMA大量表达，肿瘤组织出现纤维化，且使得肿瘤间质压过高，致使PDA肿瘤组织中血管结构与功能异常，瘤内血管对药物递送能力下降，从而限制了化学药物对PDA的疗效[6]；（2）活化态PSC能够产生血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF），胰岛素样生长因子1（IGF1, insulin-like growth factor 1），结缔组织生长因子（CTGF, connective tissue growth factor）等因子，促进肿瘤细胞的增殖与侵袭转移[7]；此外，胰腺癌细胞也会产生促有丝分裂因子与促纤维化因子，来促进PSC的活化（如图1）。PSC的活化，是胰腺癌难以化疗的关键原因[3]。因此，抑制PSC的活化，对于胰腺癌的治疗具有重大意义。
图1. 胰星状细胞活化过程
维生素D是一类脂溶性维生素，属于类固醇化合物。长久以来因为在维持人体内钙磷平衡和骨发育中所发挥的重要作用而被人们所熟知。
图2. 维生素D类似物结构
维生素D3吸收入血液后被转运到肝脏后经过25-羟化酶催化形成25-羟基维生素D3（25-OHD3）。25-羟基维生素D3再被转运至肾脏经过1alpha;-羟化酶催化形成具有很强生物活性的1alpha;,25-二羟基维生素D3（1,25(OH)2D3）（如图2）。1,25(OH)2D3通过激活维生素D受体（VDR）发挥多种生物学效应，如维持正常角化细胞的结构和体内矿物质平衡，调节肾、肠管钙-磷代谢，促进胚胎肌肉发育和成熟，调节免疫系统，抑制细胞坏死、肿瘤浸润和转移，调节细胞增殖和分化等[8]。
