一、课题背景细胞周期依赖蛋白激酶（CDKs）是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，其家族中共有13个类似结构的不同亚型[ ][ ]，皆在细胞周期调节及转录中起关键作用。
其中的CDK7-CDK9调节转录过程，而CDK9是正性转录延长因子P-TEFb中的催化亚甲基，通过抑制CDK9来阻断P-TEFb对RNA poly-ⅡC末端区域的磷酸化，使得转录被抑制，细胞内mRNA和半衰期短的蛋白水平快速降低，从而导致肿瘤细胞凋亡。
[ ]目前已有大量非选择性CDK9抑制剂进入了临床研究，由于同时对其他亚型的CDKs和激酶起抑制作用，大多治疗窗窄，毒性较大，无法进行临床应用。
为提高选择性，特异性CDK9抑制剂成为热点，其主要需要克服的难题是CDK家族具有高度的同源性，其中CDK9和CDK2在结构上约有40%的序列同源性。
[ ]大部分抑制剂未非选择性或选择性较差，目前已有DRB、CAN-508、12u、FIT-039、LD000067等化合物处于临床前研究。
DRB的抑制活性低，不具有成药性，但其结构中的氯原子能与铰链区Asp104、Cys106的氧原子形成卤键，能选择性地结合CDK9作为靶向结构。
[ ]CAN-508的4-苯偶氮基为其对CDK9有选择性的主要原因，通过疏水作用以及范德华力作用于ATP口袋中，同时该化合物具有降低内皮细胞中RNAPⅡ末端碳链2位丝氨酸的磷酸化的能力，[ ]从而抑制RNA合成。
12u是以2-苯氨基-4-噻唑嘧啶为母环进行修饰得到的化合物，其对CDK9的抑制活性高于CDK2，且能以浓度依赖性的方式诱导细胞凋亡。
[ ]LD000067对于CDK9的抑制活性高于其他CDKs，能够在分子细胞水平产生CDK9抑制效果。
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