开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
外伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）又被称为脑外伤，指由于受到钝击、穿透抑或加速/减速力如打架斗殴、交通事故、高空坠落、以及工矿意外等情况而引起的颅脑部位的损伤，常见于战事、体育竞技、交通事故以及自然灾害，临床症状主要包括意识或神智水平降低、记忆缺失、神经心理异常、甚至死亡[1]。世界卫生组织（WHO）调查显示，全球范围内现有脑外伤患者人数约为4200万，发病率约为600例每十万人，极高的致残致死率将给病患及社会带来极大的心理及经济负担，而由于缺乏有效的诊断及治疗手段，脑外伤已成为世界范围内引起非战时居民以及战时士兵致残致死的主要病因[2]。
脑外伤包含了复杂的多细胞及多分子信号参与的病理进程，在时序上可分为原发性损伤（primary injury）与继发性损伤（secondary injury）[3]。其中原发性损伤包括机械性的组织形变如BBB通透性的破坏及神经组织外力引起的损伤及凋亡[4]，诱因主要为外力的直接作用如挫伤、水肿以及细胞水平的稳态失衡，其损伤程度决定了神经元缺失、大脑功能异常程度以及神经恢复的进程[5,6]。另一方面，继发性损伤则起始于损伤后的数分钟乃至数月，诱因主要为组织水肿及损伤性微环境如由原发性损伤引起的损伤细胞向周围脑实质中释放细胞内组分、活化脑内的小胶质及星形胶质细胞、趋化因子、以及募集外周的免疫细胞入脑，这些效应之间相互递呈，共同形成了一个复杂的损伤与修复进程交替并存的微环境[7-9]。
p75受体为肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族的成员之一，为神经营养因子家族如神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）神经营养素-3（NT-3）及神经营养素-4（NT-4）的单跨膜受体[10]，并包含了死亡结构域的胞内区，其中死亡结构域可与细胞内的物质相互作用，继而调控细胞内的信号通路[11]，包括NF-kappa;B[12]、c-Jun激酶（JNK）[13]以及caspases[14]。p75NTR同样还可活化小GTPase RhoA，不过这一活化进程需要一组髓磷脂源性的配体，如髓磷脂相关糖蛋白（MAG）以及Nogo[15]，上需要两类共受体即：脂质锚定配体结合亚单位亦被称为Nogo受体（NgR），以及Lingo-1[16]。
p75NTR在发育的神经系统内广泛表达，成年后p75NTR便不再表达。仅有少数区域内，成年后仍维持p75NTR的低表达水平，这些区域包括基底前脑的胆碱能神经元、感觉神经元以及脊髓的运动神经元[17]。此外，多种类型的损伤及细胞应激原均能诱导神经元及胶质细胞内p75NTR的表达。现有的研究结果已证实，p75NTR可通过影响基底前脑以及橄榄核内的胆碱能神经元的结构及功能，使该脑区发生神经退行性病变，最终引起空间学习以及认知功能障碍[18-22]。在对p75NTR基因缺失小鼠进行外伤性脑损伤造模后可发现星形胶质细胞的活化被显著抑制，并且可显著降低损伤后neurocan的表达[23,24]。不仅如此，p75NTR缺失后还可显著减少脑外伤造模后小鼠的脑损伤面积并促进小鼠运动及空间学习功能的恢复[25-27]。p75NTR在轴突功能及突触可塑性中也发挥了关键性的作用，如抑制轴突生长、诱导生长锥塌陷以及抑制胼胝体内胆碱能神经元的异常投射[28-34]。因此，外伤性脑损伤后p75NTR的表达上调参与了对星形胶质细胞活化的调控并进一步参与了对认知功能障碍病理进程的调节。
- 要解决的问题
本课题组的前期实验结果显示，脑外伤可上调损伤部位p75NTR的表达，并且p75NTR的表达时间模式与损伤局部星形胶质细胞的活化进程高度吻合。星形胶质细胞中p75NTR的在外伤性脑损伤后的高表达调控了星形胶质细胞的活化，继而加速了疾病进程的发生发展，我们推测其潜在机制可能是通过影响神经突触的形态结构、神经突触的发生、信号物质释放以及神经突触修剪的调控。
- 可行性分析
1.P75NTR在生理和病理方面的独特作用已引起人们的广泛兴趣,但目前并未深入研究P75NTR对于外伤性脑损伤后行为认知的作用，该问题有研究的新颖性。
2.本项目着手的P75NTR基因敲除对小鼠外伤性脑损伤后行为认知的影响不仅有较强的文献基础，而且从实验操作的角度来看也是切实可行的。
3.实验室具有完备的实验仪器和实验条件以支撑整个项目的顺利进行以及检测需要。
