开题报告内容:
研究意义及选题依据
肿瘤是指在各种致癌因素的作用下,组织细胞基因突变而导致的非正常增殖,这种增殖速度极快,远远超出正常细胞的增殖速度,在发病部位会产生异状凸起,因此肿瘤又称为赘生物。肿瘤一般分为良性和恶性,我们一般称恶性肿瘤为癌症。
在过去的几十年里,随着居住环境和生活方式的改变,人类不得不开始面对癌症给公共健康安全及社会发展进步带来的重大威胁。最新的数据调查显示,近几年肿瘤发病率和死亡率呈持续上升趋势。预计到2025年,癌症将会成为全球第一致死疾病。临床上虽有多种抗肿瘤药物可供使用,但大多数抗肿瘤药存在药效低、毒副作用大、选择性不好等缺点,又加之肿瘤发生机制的复杂性、肿瘤细胞的耐药性以及肿瘤细胞恶性繁殖等不良因素,因此现有药物显然不能满足治疗的需要。寻找高药效、选择性好、毒副作用低的新型抗肿瘤药物是当前重要的攻克目标。
现代肿瘤学观点认为,肿瘤的发生是一个多因素、多步骤及多阶段的复杂过程,不仅与遗传改变有关,表观遗传异常也是肿瘤发生、发展的原动力之一。肿瘤的发生以及发展依赖于表观遗传学跟遗传学的改变,基因的表达受到组蛋白甲基化的状态的调控,这是一种重要的表观遗传学调控方式。组蛋白甲基化酶与组蛋白去甲基化酶的失调会使组蛋白甲基化的状态失衡,现代的研究认为,这种失衡与肿瘤存在着密切联系,因为在一些肿瘤中,某些去甲基化酶是其特异性的致病基因。2004年以前,人们一直以为组蛋白的甲基化是一个不可逆的过程,直到组蛋白赖氨酸去甲基化酶1(LSD1)的确认,正式标志着组蛋白甲基化的可逆性过程,这一革命性的发现对组蛋白修饰的表观遗传学发展提供了全新的研究思路。根据目前的研究,多种组蛋白去甲基化酶在疾病的发生和发展过程中异常表达,从而导致组蛋白甲基化的异常,进而导致下游基因的异常转录。因此,将组蛋白去甲基化酶作为药物靶标,调节组蛋白去甲基化酶的活性是目前治疗多种疾病的新方法
课题内容
进行LSD1可逆抑制剂的合成
研究LSD1可逆抑制剂的生物活性
对LSD1可逆抑制剂LD-02的合成路线及结构的优化
实验内容
