开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 本课题研究的主要内容：
1.合成小分子化合物；
2.进行调控HIF-1alpha;的活性研究；
3.筛选出有活性的化合物。
- 研究课题的目的和意义及解决的问题：
现今癌症的发病率越来越高，而能有效治疗癌症的药物却不多，这使得人们不断致力于新的抗肿瘤药的研究。研究表明，组织缺氧是实体肿瘤的一个明显特征，它会导致更多的恶性表型，比如增加化疗和放疗的耐受性、增强肿瘤的扩散性和转移等等。组织缺氧会触发缺氧诱导因子（Hypoxia Inducible Factor）途径所介导一系列生物学效应。HIF是一种转录因子，它有助于肿瘤的存活和增殖。迄今为止有很多间接抑制HIF途径抑制剂，然而没有进入临床的直接抑制剂问世。这可能与HIF途径的复杂性有关，另外，抑制蛋白 - 蛋白相互作用也存在着很大的难度。本课题的目的在于研制新型HIF直接抑制剂。
三、文献综述
近年来，HIF-1抑制剂的研究越来越受研究者的关注。选择性的HIF-1抑制剂将成为与HIF有关疾病及肿瘤治疗的新策略。HIF-1的特性、作用机制，以及相关的靶向治疗的进展介绍如下。
1、HIF-1
缺氧诱导因子-1 (Hypoxia Inducible Factor 1，HIF-1) 是缺氧效应调控中至关重要的核转录调控因子，在实体肿瘤组织中选择性持续高表达，其下游关键调控基因与肿瘤的发生发展密切相关，比如促进血管生成、增加细胞存活、抑制肿瘤细胞凋亡、代谢重塑以及调节pH稳态。
HIF-1 是一种异源二聚体，由alpha;亚基和beta;亚基构成的。与肿瘤内缺氧调节基因表达调控最为相关的亚型是亚基，即ＨＩＦ－１alpha;。beta;亚基在细胞内表达后相对稳定，不受缺氧因素所调控。缺氧条件下，HIF-lalpha; 泛素依赖蛋白酶体降解通路受阻，所以HIF-lalpha;得以稳定存在并转入细胞核内与beta;亚基形成 HIF-1，之后再同CBP/p300等共转录因子结合后与下游基因上的 HRE 序列结合，从而启动或增强效应基因的转录。[1]HIF-1alpha;调控的70多种下游基因，多数与肿瘤的发生发展密切相关，如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)。VEGF是HIF-1alpha;最重要的靶基因之一，也是新生血管的关键调控因子，作用是特异性促进血管内皮细胞的分裂和增殖，血管通透性很强，与细胞外基质相联系，有助于肿瘤血管生成和浸润。当组织缺氧时，HIF-1alpha;不仅可以促进转录， 而且能增加 VEGF mRNA的稳定性， 进而上调VEGF 表达。另有研究表明，HIF-1alpha;可通过诱导基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinases，MMPs) 表达上调从而促进恶性肿瘤转移。此外，肿瘤黏附分子在HIF-1alpha;的影响下表达可促进肿瘤转移。当HIF-1alpha;表达增加时，上皮型钙黏素 (E-cadherin，E-cad) 与 beta;-链蛋白 (beta;-catenin，beta;-cat) 表达会下降， E-cad/beta;-cat 复合体破坏可使细胞minus;细胞、细胞minus;基质间黏附性降低， 最终导致细胞分离、移动从而转移。
