一、目的
近年来，疾病修正疗法逐渐成为多发性硬化病（multiple sclerosis,MS）治疗的长期综合管理策略，旨在减少MS复发频率、减轻恶化的程度、延缓疾病自然进程并缓解患者临床症状。早期MS常用的DMT手段以注射给药为主，如干扰素B、醋酸格拉默等，但注射给药的不变性在很大程度上限制了MS患者的应用人群，大大降低了长期用药的依从性，导致很多患者常常中断治疗。为了提高患者的依从性与自我满意度，由此诞生了口服免疫调节剂特立氟胺（teriflunomide ）【1】。但由于其在体内半衰期长的特点，长期服用易造成其在体内堆积，产生不良反应及毒副作用。因此，本课题拟建立合适的测定特立氟胺片的溶出度的测定方法，并以溶出度为主要考察指标，对特立氟胺片进行处方筛选。
- 国内外研究进展
特立氟胺（Teriflunomide）化学名为(2Z)-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺；(2Z)-2-cyano-3-hydroxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]but-2-enamide。是一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂，可以逆转抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)—与从头嘧啶合成相关的一种关键酶。DHODH是一种含铁的黄素依赖的线粒体酶，是核酸中嘧啶合成的关键酶，催化嘧啶从头生物合成途径中的第四步反应。DHODH是免疫相关疾病的重要靶点，抑制DHODH，可以阻止新生嘧啶合成，致使DNA合成障碍，抑制活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞以及肿瘤细胞的增殖，从而在免疫抑制和抗肿瘤中起重要作用。目前，已知的作用机制包括通过抑制DHODH阻止淋巴细胞中嘧啶的从头合成，以及对酪氨酸激酶活性的干扰[2]。
目前，国内外已对特立氟胺进行了部分临床试验，对其在体内的吸收、分布、代谢、排泄及不良反应等进行了研究。其在口服后1~4h血药浓度达峰值，口服生物利用度可达100%，进食后会延迟药物的吸收；吸收进入体内的特立氟胺与蛋白结合率高，药物在体内99%以上分布于血浆，分布容积约为0 .13 L / kg；特立氟胺通过肝酶CYP4503A代谢，半衰期约为2周，合用消胆铵可缩短半衰期1 d，因其存在肠肝循环，特立氟胺的血浆清除十分缓慢，停药后平均需8个月使血药浓度低至0.02 mg /L，个体差异甚至可以使清除期长达两年；特立氟胺主要经胆汁排泄。研究证实特立氟胺无法通过血液透析或腹膜透清除，必要情况需快速清除血浆中特立氟胺时，可以停服特立氟胺并采取一些相关的措施：①服用消胆铵( 阴离子交换树脂) 8 g，每日3 次，持续11 d，如果8 g 的剂量不能耐受，可改为每次口服4g，时间和次数同前;②服用活性炭粉末50g，每日2次，持续11d。11d后，血浆中98%的特立氟胺药物能被清除。但需注意的是，如果患者的病情控制依赖特立氟胺，药物的加速清除可能导致疾病活动[3]。此外，特立氟胺还有一些较严重的不良反应和毒性反应：如腹泻、恶心、转移酶活性升高、头发稀疏、皮疹等不良反应，及致畸性、致癌性、对肝酶 CYP4502C9抑制等毒性反应。
在剂型方面，目前已对特立氟胺的片剂、透皮贴剂进行了研究。美国FDA ( Food and Drug Administration,FDA ) 于2012年9月12日批准Sanofi-Aventis开发TEF口服片剂Aubagio,但因其半衰期长,常引起胃肠道刺激( 如恶心、呕吐、腹泻) 、肝脏丙氨酸转氨酶水平增加等,有研究结果显示,一年内超过60%的患者因无法耐受而中止服用。该药物已被FDA添加一项有关肝脏毒性风险的黑框警告[4]。另外，也有相关部门进行了特立氟胺的透皮贴剂实验。该实验采用水平双室扩散池,以离体兔皮为通透屏障,单因素考察法筛选贴剂系统中的压敏胶、载药量及促透剂;以家兔为实验动物,考察特立氟胺经皮吸收贴剂及注射液在体内的药动学行为,用HPLC法测定血药浓度,Win Nonlin软件求算药物动力学参数并进行体内外相关性评价，最终发现所制备的特立氟胺贴剂体内药物浓度平缓,体内外相关性良好。
- 研究手段
针对国内外目前的研究状况以及特立氟胺在体内的药物代谢动力学行为，本课题打算通过查阅文献，从特立氟胺的溶出度着手，分别利用小杯法、转篮法、浆法等测定溶出度的方法，测定特立氟胺片的溶出度。通过对比的手段，首先筛选出合适的测定其片剂溶出度的方法，再利用该种方法，测定不同处方下特立氟胺片的溶出度，以此筛选出合适的处方，使其在体内的药物动力学行为满足要求。
- 展望
特立氟胺是治疗MS新型口服药的一种，在长期治疗过程中, 已证实特立氟胺持续、稳定有效, 安全性易于管理, 长期治疗期间无新型的、预期外的安全性事件发生,在治疗 MS 方面意义重大。患者报告的转归调查还显示, 特立氟胺长期治疗的患者依从性好、治疗满意度高。基于特立氟胺的诸多优点，相信通过本课题的研究，以其溶出度为指标来选择合适的处方，有望使其成为治疗MS 的一线口服药。
参考文献：
【1】徐鲁杰.多发性硬化症的治疗新药——特立氟胺[J].药学与临床研究,2014,22(02):158-162
【2】石琳，董金华.特立氟胺[J].中国药物化学杂志，2013，23(02)
