研究背景和现状(文献综述)
恶性肿瘤成为威胁人类生命健康的最大杀手。化学药物治疗是临床恶性肿瘤治疗的一种重要手段。近年研究表明中药在治疗肿瘤及逆转肿瘤多药耐药方面具有巨大潜力。姜黄素是从中药姜黄的地下根茎中分离出来的有广泛生物活性的物质,抗肿瘤活性广泛。然而,姜黄素在体内的抗肿瘤活性偏低、体内吸收少、代谢过快、生物利用度低, 极大地限制了它的应用。不过, 姜黄素确切的生物活性、相对简单的分子结构, 仍不失为一种结构修饰及抗肿瘤药物筛选的优秀的先导化合物。目前, 对以保留其药物安全性、增加抗肿瘤活性和水溶性为目的的姜黄素水溶性剂型的研制与开发,引起研究者们的关注。
磁靶向给药系统( magnetic targeted drug s delivery system, MTDS)是近年来研究的一种新的物理化学靶向给药系统,目前尚处于起步阶段。该系统是将药物与适当的磁活性成分配制在药物稳定系统中,在足够强的外磁场作用下,将载体定向于靶区,使其所含药物定位释放,集中在病变部位发挥作用,从而具有高效、快速和低毒的特点。通过施加外部磁场引导具有磁性的纳米药物到达肿瘤部位进行治疗。另外,主动靶向给药系统,对于克服肿瘤治疗中的不良反应,提高疗效具有不可忽视的作用,是抗肿瘤药物的理想剂型之一。把磁靶向给药系统和主动靶向给药系统向结合制成磁靶向和生物靶向的双重靶向药物输送系统,综合了两种靶向方式的优势,克服了以往单重靶向的不足,为癌症的靶向治疗设计新剂型提供了一种新思路。
这种双重靶向药物输送系统主要由三部分构成:磁性材料,主动靶向生物分子和药物,碳纳米管(CNTs)是一种具有特殊结构的一维量子材料,具有超高表面积,这对其在构建小型化设备中的应用具有重大意义。碳纳米管具有性能优异、成本低廉、可加工性好等众多优点。碳纳米管由于其较高的比表面积和高的药物负载率,可以克服传统药物载体载药量不足的缺点,另外,碳纳米管在研究中显示了高的稳定性和生物相容性,并且易于穿透细胞膜,故将其用作有效的药物载体。具有磁性的四氧化三铁(Fe3O4)被广泛地应用于生物学领域。将四氧化三铁纳米粒子与碳纳米管相结合制成磁性碳纳米管纳米复合材料,通过外部磁场对此碳纳米管磁性材料作用,从而使其快速、准确地到达病灶处,进而释放药物或通过其他途径杀伤肿瘤细胞。
此外,由于碳纳米管药物载体系统的设计关系到载药量、释药行为等工艺,采用二氧化硅进行包覆也成为重要步骤。进入20世纪以来,二氧化硅的核壳型纳米颗粒进入快速发展的阶段,与其他常用的药物输送载体的修饰材料相比,二氧化硅具有很多重要的优势,比如其可控性好,可以屏蔽磁性粒子之间的偶极相互作用,且具有良好的生物相容性、亲水性以及非常好的稳定性,生物兼容性强,可承受微生物的攻击,不会因PH值变化出现溶胀或表面多孔性变化等。二氧化硅介孔结构进一步增大了碳纳米管作为药物载体的表面积,使载样量增加,有利于实现药物的缓慢可控释放。
当然,现在的药物控制释放体系还存在一些不容忽视的问题,如特异性差,功能单一,稳定性及安全性较差等问题。针对有些问题,提出相应解决方案并开发新型的药物控制释放体系成为迫切需要解决的问题。比如关于姜黄素的加载,二氧化硅壳层的介孔结构具有巨大的比表面积和比孔容,可以在孔道内负载各种药物, 并借助孔道的滞留作用对药物起到缓释作用,提高药效的持久性和药物的稳定性。HA主链上有易于与姜黄素分子形成氢键的基团,实现药物的加载。氢键具有pH敏感性,这也有利于实现 pH 响应性的药物控制释放。针对碳纳米管靶向性差,可以在氨基硅烷化后,借助羧基基氨基缩合,加载HA这种靶向于肿瘤干细胞的天然生物分子,与外磁场的磁靶向相协同,使此姜黄素的药物输送载体更准确地定位于肿瘤组织。
根据上文将磁性碳纳米管用作药物输送载体的研究仍有很大前景。而本实验就是旨在结合近几年来肿瘤治疗研究的多个热点,把握解决传统药物载体载样量小,靶向选择性差,释药不可控,安全隐患等问题的目标,采用具有优良特性的磁性碳纳米管为基础材料,制备一个集磁靶向和生物靶向双重靶向、抗癌药物于一体的多功能药物输送载体,输送姜黄素来靶向杀伤肿瘤细胞,使其发展为更安全有效的治疗肿瘤的方法。
实验目的:
本课题旨在运用溶剂热法,制备粒径较小、粒径范围窄、磁响应性优良的四氧化三铁纳米粒子,以用作磁性靶向给药系统的基质材料,从而完成对CUR的加载。并在此过程中系统通过动力学和等温线表征等考察此载药系统体外载药能力,以及通过体外模拟体内释药考察缓释药能力等其他各种影响因素,以极力解决天然药物姜黄素目前给药方式困难,溶解度差、生物利用度低的等问题。
拟解决的主要问题
