无菌产品药液配制过滤系统的设计、安装及验证开题报告
- 文献综述
1.1 无菌药品
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。无菌药品按生产工艺可分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品[1]。
无菌药品的一般生产流程是：药液配制过滤系统的清洗灭菌及干燥、物料的称量和溶解、药液的检测和过滤、无菌药液的灌装及包装。
1.2 配制过滤系统的清洗、灭菌及干燥
设备久置或经过生产后,会有其他物质包括微生物污染的可能，因此生产前需要对配液过滤系统进行清洗、灭菌及干燥。与传统的手工操作相比，完善的在线清洗灭菌既可以减轻操作人员的工作强度，也可以更好的保证清洗、灭菌、干燥效果的稳定性和可重现性。但并不是说在线清洗（CIP）和在线灭菌（SIP）就能保证完全干净和无菌。
1.2.1 在线清洗（CIP）
CIP主要是依靠工艺用水或清洗剂对残留物和微生物进行溶解、排放，以达到洁净的目的。影响清洗效果的因素主要有清洗介质的性质、温度、流速和清洗时间。清洗介质要能溶解残留的原辅料和微粒，注射用水是最常用的清洗剂，但对于某些物料，需要加入相应的清洗剂才更有利于达到清洗要求。系统的设计将直接影响到清洗效果。此外，系统是否存在死角也是影响清洗效果的重要因素。如系统在设计、安装过程中要避免存在“死角”。存在“死角”使得清洗剂难以到达或清洗时冲击力不足，清洗效果差，污染风险增大。“死角”是指当管路或容器使用时，能导致产品污染的区域[2]。1976 年，美国 FDA 在CFR212 法规上第一次采用量化方法进行死角的质量管理，工程上俗称“6D”规则[3]，其含义为“当L/dlt;6时，证明此处无死角”，其中 L 指“流动侧主管网中心到支路盲板（或用点阀门中心）的距离”，d 为支路的直径。随后的研究表明，“3D”规则更符合洁净流体工艺系统的微生物控制要求，其中L 的含义变更为“流动侧主管网管壁到支路盲板（或用点阀门中心）的距离”。虽然大多数GMP法规并未对死角标准做一个最大值的硬性规定，但死角的“3D”规则还是得到了制药行业的普遍认同和推广，例如，中国 GMP、欧盟GMP和美国cGMP的大多数企业均以“3D”规则（Llt;3D）作为安装确认的死角检查标准[4]。另外清洗程序的设计也对清洗效果影响很大。
1.2.2 在线灭菌(SIP)
