罗氟司特片剂中试研究
一、研究的主要目的和意义
慢性阻塞性肺疾病（COPD），简称慢阻肺，是一种重要的慢性呼吸系统疾病，是以气流受阻为特征的可以预防和治疗的肺部疾病，与肺部对香烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。并伴有肺对有害颗粒或气体的异常炎症反应。其缓慢进行性发展，主要累及肺脏，但也可引起全身（或称肺外）的不良效应。并且由于自身防御和免疫功能的降低以及外界各种有害因素的影响，经常反复发作，而逐渐产生各种心肺并发症。
COPD 的发病机制很复杂，确切病因仍不十分明确。普遍认为COPD 的发病机制主要包括气道炎症、氧化应激、蛋白酶/抗蛋白酶失衡以及黏液分泌过剩。其主要的致病因素是有毒颗粒或气体，吸烟是其中最常见的危险因素。COPD的形成是由于呼吸系统对外源损伤因子的防御反应降低，包含适应和固有性的炎症反应和免疫应答。一般情况下，人体的咽部和鼻腔道充斥着微生物，但咽喉部以下的气管道是无菌的，平时的呼吸过程会将大量微生物带入肺部，宿主会通过防御反应清除这部分的微生物，但COPD患者这一防御屏障会很容易突破，而产生炎症反应。
研究发现，COPD 气道细胞学改变以中性粒细胞、淋巴细胞和肺泡巨噬细胞为主，它们能释放一些细胞因子，通过介导炎性介质和引起炎性细胞到呼吸道的聚集直接激发或间接放大慢性炎症。这种炎症促进气道壁增厚，导致气腔狭窄，肺实质破坏，肺弹性回缩力减少，伴有高粘液分泌，从而进一步加重气道阻塞，气流减少，引发肺病疾病。
COPD 已成为我国乃至全球重要的呼吸系统疾病，其患病率、住院率、致残率及死亡率高，已经成为了一个重要的社会问题。据不完全统计，全世界每年有274 万人死于COPD，每年受其困扰的人多达6 亿。 WTO 数据和流行病学数据表明，COPD 的患病率和死亡率有逐年增加的趋势，到2020 年COPD 将从现在的全球死因的第六位攀升至第三位。COPD的治疗刻不容缓。
选择性PDE-4治疗哮喘和COPD的研究已展开多年。进入临床研究阶段的一代选择性PDE-4抑制剂如咯利普兰（rolipram）由于出现明显的胃肠道不良反应而中断研究。二代选择性PDE-4抑制剂，西洛司特（cilomilast).罗氟司特（roflumilast）,西洛司特一些实验结果在药物疗效和安全性方面出现与预期的较大程度的不同，导致该药已停止研发。而罗氟司特在数个临床试验结果，在药物疗效，安全性和耐受性方面均较为理想。故已被欧洲药品管理局(EMEA)和美国食品和药品监督管理局（FDA）批准作为支气管扩张剂的辅助药物，用于急性发作的重症COPD患者的治疗，是首个获得批准用于COPD临床治疗的选择性PDE4抑制剂。2010年4月经欧盟批准其上市销售。
由于目前治疗COPD的药物治疗一直缺乏突破性的进展，现今没有任何一种药物被证实能够阻止疾病进展或者降低患者的死亡率。罗氟司特作为抗炎类药物，能够有效改善中重度COPD患者的肺部功能，它作为支气管扩张剂的补充治疗药物，也用于伴随经常发作的慢性支气管病史COPD成人患者维持治疗，能在一定程度上改善患者的生活质量，临床上证明安全有效。罗氟司特为具有不同患病特点的COPD患者提供了新的选择，最大程度地满足了现今对哮喘和慢性阻塞性肺病治疗的需要。
罗氟司特的原研厂家是德国的公司Nycomde Gmbh(商品名：Daxas,规格：500ug;剂型：片剂）。它作用极强，具有高度选择性，口服给药。主要用于哮喘,COPD以及慢性阻塞性支气管炎的治疗以及伴随经常发作的有慢性支气管炎病史的重度慢性阻塞性肺病成年人患者的维持治疗。预将处方成分尽可能与原研上市品一致。考虑到原研制剂专利保护了处方成分中的粘合剂PVP K90，我们将通过测定溶出度的方法重点对粘合剂进行筛选，使自制品和上市品达到体外溶出相似，使药物30min的溶出都达到溶出标示量的75%以上，并和上市品的溶出曲线具有较高的相似因子。
通过前期实验室小试阶段的研究，确定自制处方与原研制剂不同ph溶出相似性良好，证明了该处方工艺小试的合理性。后续将进行处方工艺的中试放大研究，通过处方制备，进行放大工艺的参数确定，通过不同pH的溶出比较，进一步验证自制处方与上市制剂的相似性，考察自制处方的合理性与可操作性。
