开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 拟研究问题：
新型IDH突变抑制剂的虚拟筛选研究
- 研究手段：
研究目标
获得全新的IDH突变抑制剂的结构
研究手段
采用discovery studio，MOE等计算机辅助药物设计软件，制定适当的虚拟筛选策略，筛选出新型的IDH突变抑制剂。
- 文献综述
三羧酸循环(TCA)是需氧型生物体内普遍存在的代谢途径，是蛋白质、糖、脂肪分解答谢的最终通路。这个过程需要由各种酶催化，其中有种异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase)，催化异柠檬酸(ICT)氧化脱羧，生成alpha;-戊二酸(alpha;-KG)。该酶按照利用的电子受体不同，分为NAD( )和NADP( )两种亚型。目前已经报道发现了5种异柠檬酸脱氢酶。人体含有三种:IDH1,IDH2,IDH3。IDH1位于细胞质中，IDH2和IDH3位于线粒体中，属于线粒体酶系。[1],[2]。
一般情况下，IDH1和IDH2的突变是独立的[3]，突变大多出现在精氨酸的残基位[4-6]，引发IDH的变化。突变的酶构象趋于封闭，增强了对NADPH的亲和力，减弱了对异柠檬酸的亲和力[7]。
突变后的IDH的功能发生了变化。它失去催化生成alpha;-戊二酸的能力，却催化alpha;-戊二酸转变为2-羟基戊二酸(2-HG)。2-HG是一种极其危险的物质，2-HG在体内的累积使得细胞内的氧化应激的大量增加[5][8]，NADPH大量减少，打破细胞氧化还原的平衡。降低细胞抗氧化胁迫作用，使细胞遭受氧化损伤。[9]2-HG在体内的累积超过了毫摩尔/升级浓度即可对人体构成伤害，诱发癌症。
IDH的突变在许多的疾病中出现。Parsons等在脑胶质瘤中发现了IDH1或IDH2基因突变的概率增高，并且与疾病的发生发展、预后等紧密相关。[10]随后，包括了急性白血病[11]、MDS[11]、软骨肉瘤[12]、肝内胆管癌[13]、星形细胞瘤[12]等许多疾病中发现了IDH突变的存在。
