开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)
吲哚胺2, 3-双加氧化酶(indoleamine2, 3-dioxygenase, IDO)是一种细胞内含亚铁血红素的酶,1967年时首次在兔子的肠道中被发现[1]。IDO是肝脏以外唯一的催化L-色氨酸沿犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶,它可以将色氨酸分解为吡啶甲酸,L-犬尿氨酸、和喹啉酸等多种代谢物[2]。
IDO广泛分布于人和动物的组织与细胞中,它在阿尔兹海默病和抑郁症的发病机制中有着非常重要的作用。IDO在正常状态下表达偏低,在感染中或炎症时呈高水平表达。而且IDO还能诱导T细胞对肿瘤抗原的免疫耐受,通过降解色氨酸,IDO可以切断T细胞的活化,因为在色氨酸浓度较低时,T细胞增殖会静止[3]。IDO 在病毒性肝炎中的作用日益也受到关注,其与肝炎患者免疫耐受、肝细胞的损伤程度、病毒的复制、密切相关[4]。经研究证实,IDO与多种重大疾病的发病机制有密切联系,是阿尔兹海默病,癌症等疾病的靶标。所以,IDO抑制剂药物的研发越来越成为一个热点,现有的IDO抑制剂抑制效力普遍低下,尚无IDO抑制剂药物问世,而国内外对IDO抑制剂的研发正火热进行。
IDO抑制剂一般通过化学合成或天然提取的方法获得,IDO抑制剂一般分为竞争性抑制剂,非竞争性抑制剂,反竞争性抑制剂以及通过其他作用机制的抑制剂。
本实验中,我们小组通过化学合成的手段,经过一系列的化学反应,得到的产物再通过酶法测定,检测其对IDO的抑制效果。
我们先以吲哚甲酸为原料,经过吲哚乙酸甲脂化,甲酰化,成肟,还原,得到化合物1,然后用氨基苯腈反应制备得到异氰酸酯,最后化合物1与异氰酸酯进行缩合反应,得到的产物成肟后,即为所要的产物。
通过毕业实习,复习巩固课内所学过的关于药物设计、药物合成以及药物化学等的相关知识,将理论与实验相关联;熟练掌握文献检索的基本技能,能够短时高效地检索出相关性高的文献;掌握药物化学实验的基本单元操作,能够做好防护和紧急状态下的自救;系统的掌握了IDO抑制剂的设计思路以及其检测方法,对药物化学研究有个整体的认知,拓宽自己的研究思路,为自己今后的科学研究打下基础。
参考文献:
[1] Yamaoto S, Hayaishi O. Tryptophan pyrrolase of rabbit intestine:D-and L-tryptophan cleaving enzyme or enzymes.J Biol Chem,1967,242(22):5260-5266.
[2] Takikawa O, Yoshida R, Kido R,et al. Tryptophan degradation in mice initiated by indoleamine 2,3-dioxygenase.J Biol Chem,1986,261(8):3648-3653.
