开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
开题报告
1、拟研究或解决的问题：
药物在体内的动态分布以及机体对药物的作用常常受到生物节律的影响。许多疾病的产生是由于正常的生理节律发生了变化。因此，掌握机体产生疾病时的发病规律，再结合药物的药动学和药效学规律，选择合适的剂型进行处方优化，将会减少药物的毒副作用，提高药物的疗效。心绞痛的发作也有其时辰节律性。有研究表明，心绞痛在00:00~06:00发病次数较少，而07:00~12:00发作次数达峰值[1]。因此，根据心绞痛的生理节律性，选择合适的药物剂型进行处方优化，这对心绞痛的预防和治疗有重大意义。
酒石酸美托洛尔是一种常用的beta;受体阻滞剂，常用于对心绞痛的治疗。由于酒石酸美托洛尔口服半衰期较短，个体差异较大，因此有必要将其制成缓控释制剂[2]，一方面可以减少血药浓度的波动，增加患者的依从性，另一方面可以与心绞痛的时辰节律性相对应，提高疗效。
因此，需要解决的问题为：在酒石酸美托洛尔脉冲控释微丸单因素考察的基础上，对于设计出的十五个处方进行筛选，获得最优处方。
2、采用的研究手段：
根据minitab软件设计出十五个处方，用底端喷洒流化床包衣机分别包上药层、溶胀层、控释层。然后做溶出试验，根据其释放度利用box-behnken进行处方筛选,利用效应曲面，建立相应的二项式数学模型，获得最佳处方。
在单因素的试验基础上，选择出对药物释放行为影响较大的三个因素作为考察对象，分别为：溶胀层包衣的增重（X1）、控释层包衣的增重（X2）、致孔剂的量（X3），而响应值为该脉冲控释微丸的在4h、6h的累积释放率Q4h(Y1),Q6h(Y2),然后安排三因素三水平实验。
释放度测定法: 转篮法, 转速为100r/min,37℃。以500mL经脱气处理的水为释放介质。在指定的时间点分别取样,0.45微米滤膜滤过,利用紫外一可见分光光度法, 在274 nm 波长处测定吸收度。另取酒石酸美托洛尔对照品, 用水配制系列浓度的标准样品, 绘制标准曲线。标准曲线法计算不同时间本品的药物累积释放百分率。
