课题名称HR010915片溶出度方法学研究课题性质■基础研究 应用课题 设计型 调研综述 理论研究 开题报告内容 一、课题概述 MDV3100是雄激素受体（AR）拮抗剂，IC50为36 nM。在加入16beta;-[ 18F]氟-5alpha;-DHT (18-FDHT)的竞争性实验中发现作用于AR时MDV3100比bicalutamide具有更高的亲和力。而MDV3100作用于LNCaP/AR(AR-过量表达)前列腺细胞时没有效果。在亲本LNCaP细胞中，MDV3100抑制前列腺特异性抗原（PSA）和跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2) 的产生，及抑制它们与合成的雄激素R1881 结合。MDV3100可抑制突变AR蛋白(W741C, 741位上的Trp突变为Cys)的翻译活性。MDV310也阻断核转位和配位受体复合物招募辅激活因子。 Xtandi属于一类名为雄性激素抑制剂的新药，旨在干扰睾酮结合前列腺癌细胞的能力。睾酮是一种男性激素，能够激化前列腺癌细胞的生长。 溶出度方法学的建立在新药研发中占有重要的地位。通过溶出参数可以考察药物在体内吸收的情况，以便优选辅料，改进制剂工艺，对于解决压片过程中遇到的问题也有一定的帮助。 二、课题解决的问题 （1）查阅FDA关于溶出度研究的指导原则、查阅SFDA关于溶出度研究技术指导原则征求意见稿、查阅SFDA颁布的化学药物质量标准研究指导原则 （2）查阅中国药典2010版；建立HR010915溶出度方法 （3）初步掌握药品研发的一般流程 （4）课题主要解决的问题是根据药物溶解度来选择合适的溶出介质，对溶出实验条件和溶出液含量测定方法进行验证。 三、研究方法和技术路线 （1）多批小试样品的溶出曲线 ①小试样品规格0.1g的溶出曲线 取0.1g规格样品，照溶出度测定方法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法），以0.5%十二烷基硫酸钠（SDS）溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别在5、15、30、45和60分钟时，取样8ml滤过，同时补充等温度的溶出介质8ml。分别移取适量续滤液，用溶出介质稀释制成每1ml约含8g的溶液，作为供试品溶液。照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在233nm的波长处分别测定供试液的吸光度；另精密称取SHR3680对照品适量，用0.5%SDS水溶液溶解稀释并制成每1ml约含8g的溶液作为对照品溶液，同法测定。分别计算每片在不同时间的溶出量。 ② 小试样品规格20mg的溶出曲线 取20mg规格样品，照溶出度测定方法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法），以0.5%十二烷基硫酸钠（SDS）溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别在5、15、30、45和60分钟时，取样8ml滤过，同时补充等温度的溶出介质8ml。分别移取适量续滤液，用溶出介质稀释制成每1ml约含8g的溶液，作为供试品溶液。照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在233nm的波长处分别测定供试液的吸光度；另精密称取SHR3680对照品适量，用0.5%SDS溶液溶解稀释并制成每1ml约含8g的溶液作为对照品溶液，同法测定。分别计算每片在不同时间的溶出量。 （2）样品在四种不同pH溶出介质中的溶出曲线 取0.1g规格样品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法），以1000ml不同pH的试验溶剂为溶出介质，转速为50rpm，依法操作，分别于5、15、30、45、60分钟取样8ml滤过，同时补充等温度的溶出介质8ml。分别移取适量续滤液，用溶出介质稀释制成每1ml约含8g的溶液，作为供试品溶液。照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA）；另精密称取SHR3680对照品适量，用溶出介质溶解稀释制成每1ml约含8g SHR3680的溶液作为对照品溶液，同法测定。分别计算每片在不同时间的溶出量。 分别以不添加SDS的不同pH溶剂为溶出介质，测定了样品的溶出曲线，因溶解度不足，需配制各介质中较低药物浓度的对照液作为对照品。 （3）样品在不同浓度的十二烷基硫酸钠水溶液中的溶出曲线 取0.1g规格的样品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法），分别以0.3%、0.5%和0.7%十二烷基硫酸钠（SDS）水溶液1000ml为溶出介质，转速为50rpm，依法操作，分别于5、15、30、45、60分钟取样8ml滤过，同时补充等温度的溶出介质8ml。分别移取适量续滤液，用溶出介质稀释制成每1ml约含8g的溶液，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在233nm的波长处分别测定吸光度；另精密称取SHR3680对照品适量，用溶出介质溶解稀释制成每1ml约含8gSHR3680的溶液作为对照品溶液，同法测定。分别计算每片在不同时间的溶出量。 四、论文课题研究进度安排 2013年3月04日----3月10日 确定选题，查阅文献。 2013年3月10日----3月18日 撰写开题报告。 2013年3月18日----4月1日 进行调查、收集资料、进行分析设计。 2013年4月1日----5月15日 设计系统原型，并提交论文初稿。 2013年5月20日前 修改论文，完善系统。 2013年5月30日前 提交正式毕业设计以及相关成果，并进行答辩。 参考文献《固体药物制剂的体外溶出度的统计学评价分析》夏锦辉 刘昌孝 天津药物研究院《溶出曲线相似性的评价方法》谢沐风 上海市食品药品检验所《中国药典2010版》刘同辉 2014 年 4 月 17 日指导教师意见： 课题具有一定的现实意义，实验所需的条件（材料、设备等)可以获得，实验的预计难易程度和工作量适中。本课题是公司新药研发的一部分，可以让学生了解并熟悉新药研发的一般流程。 给予同意，可以试验。
