开题报告内容：
一、文献综述
关节炎泛指发生在人体关节及其周围组织的炎性疾病，可分为数十种。我国的关节炎患者有1亿以上，且人数在不断增加。临床表现为关节的红、肿、热、痛、功能障碍及关节畸形，严重者导致关节残疾、影响患者生活质量。外源性氨基葡萄糖和非甾体类抗炎药在治疗这类疾病方面有很好的疗效。外源性氨基葡萄糖能够刺激人体软骨细胞的蛋白多糖合成,补充软骨基质的丢失成分,已成为治疗骨关节炎的首选药物，但是研究发现其在缓解症状与改变疾病进程方面与对照无差别,这提示用其可能不适合所有人。非甾体类抗炎已成为治疗关节炎的常规药物,但是由于此类药物胃肠道的不良反应，尤其是对于患有消化性溃疡等胃肠道疾病的患者，其应用受到很大限制。而关节腔注射可直接将药物输送至炎症部位,改变药物在体内的分布模式,避开药物在体内转运中的生理屏障,以最小的剂量发挥最大的药效.因此,在关节炎治疗中得到广泛的应用[1]。
但是,目前用于关节腔注射的制剂多是以溶液剂形式给药,给药后药物迅速地渗透进入到体循环,导致药物在关节腔内存留时间短、药效持续时间短,需频繁给药等缺点。因此,研究可以在关节腔内局部注射的缓控释给药系统治疗关节炎是目前关节腔内注射制剂的研究热点。注射型缓控释制剂主要是指可经局部注射给药,并具有缓控释作用的注射剂,也有少数可用于静脉注射。一般情况下,那些经口服后其活性易在胃肠道内被破坏或生物利用度低,且需长期使用的药物,适宜于制成注射型缓控释制剂。
常见的治疗关节炎的缓控释系统有：1)脂质体。脂质体是一种由排列有序的脂质双分子层组成的微囊,它作为药物载体可保护药物、有效控制药物的释放、提高治疗指数、减少药物剂量、降低毒性等。脂质体应用于关节腔注射的研究较早,在1970年Dingle等人就报道过皮质醇棕榈酸酯脂质体与游离的相比,脂质体的疗效时间明显长于游离药物。2）固体脂质纳米粒。固体脂质纳米粒又称为固体脂质体,是一种室温下为固态的天然或合成的脂质或类脂,粒径在10~1000nm之间。SLN常用作静脉注射或局部给药,因其具有生理相容性好、可生物降解,可控制药物释放、载药能力强、物理化学存储稳定、成本低和利于大规模生产等优点,同时避免了有机溶剂不能完全去除、毒副作用大等缺点,在缓控释系统中得到了广泛的应用[2-3]。3）聚合物载体。随着科技的发展,高分子材料的应用越来越广泛,经过特殊设计的高分子化合物,具有多种优越的性能:具有高度的生物相容性,高分子聚合物和降解产物无毒性;适当的物理机械性能及可成型性;根据要求可以设计不同的降解速度从而控制药物的释放等优点。4）水凝胶类。Barbucci等[4]制备了交联度为50%的水凝胶,发现关节腔注射后,对于兔关节的软骨破裂有显著疗效,同时也可改善软骨细胞的密度和基质的形状。James等[5]筛选出具有较好包裹率的硫酸软骨素水凝胶(CD-EG4400),一个星期后释放了80%硫酸软骨素,30d后仍有20%的硫酸软骨素存留在水凝胶中,通过关节腔注射兔关节,与生理盐水组相比,发现50d后在软骨破裂处生成了薄的不规则的纤维组织,而生理盐水组没有任何疗效,表明CD-EG4400可改善破损软骨的生物力学和组织学等性质[6]。
注射型缓控释制剂具有以下优点:1)可保持药物的药理活性,提高其生物利用度;2)对于需长期使用的药物,可减少给药次数,提高患者用药依从性;3)可致血药浓度平稳,避免了峰谷现象,使药物不良反应减少;4)某些缓控释注射剂可直接注入治疗部位,从而降低其全身毒性。但是，也有其缺点：在注射给药后在关节腔内滞留时间较短，材料降解产物会破坏关节腔生理环境等，限制了其在关节炎治疗方面的应用。
原位凝胶系指一类能以溶液状态给药后，立即在用药部位发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的一类制剂。形成机制是利用高分子材料对外界刺激(如温度、离子强度或pH等)的响应，使聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化，完成由溶液状态向半固体凝胶状态的相转化。原位凝胶作为一种新型缓控释给药载体，能够以液体状态自由加载各种不同性质的药物，或作为微球、脂质体及纳米粒等药物传递系统的载体，以液体状态给药后，在用药部位立即发生相转变，由液态转化形成非化学交联的半固体状态，可有效延长药物在用药部位滞留时间，达缓释长效目的。它已成为药剂学与生物技术领域研究的热点。其中，在温度敏感型材料中研究较多的是壳聚糖凝胶系统。壳聚糖是一类带正电荷的直链多糖，由于来源广泛、无毒、有良好的组织相容性、生物可降解性和黏附作用等，在医学、药学等领域得到了深入研究和广泛应用。化学修饰后的壳聚糖具有温敏性，Chenite等报道甘油磷酸盐与壳聚糖的复合物在室温、pH6.8～7.2介质中可较长时间保持液态。此复合物包埋药物后，注入大鼠体内，可转变成生物可降解的半固体状凝胶。研究表明，将此复合物注入大鼠背部后能较快形成凝胶，且在数周内保持完整，生物相容性较好[7]。壳聚糖具有很好的生物相容性和生物可降解性,且其降解产物对人体健康无害,近年来在药物制剂中的应用越来越广泛。
本课题研究一种关节腔注射用原位凝胶制剂，以壳聚糖为凝胶材料，以非甾体抗炎药-双氯芬酸钠为模型药，研究一种温敏凝胶系统，其在室温时为液态，体温时转化为半固体凝胶，达到控制药物释放，提高药物疗效，降低不良反应的目的。构建一种新型关节腔注射给药系统，为风湿、类风湿性关节炎及骨关节炎的治疗提供一种新的治疗平台。
二、研究目标、研究内容及试验设计
1研究目标
