开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 引言（课题意义）
随着医药行业的不断进步和发展，经典药物青霉素的各类半合成新药一一问世，其中哌拉西林钠盐就是应用极广的产品之一。而在半合成青霉素的生产过程中，必然会应用一系列有机合成反应，其残留溶剂无法完全去除，只有使之控制在一个合理范围内，才能保证其安全性。而对其残留溶剂的测定方法一直并不完善且文献也并不足够，因此选择该课题，通过气相等分析方法来对哌拉西林钠生产中的残留溶剂测定方法进行开发并验证其有效性和准确性。
- 研究背景及药品简介
药品中的残留溶剂是指在原料药、辅料以及制剂生产中所应用到的，但在制药工艺中不能够完全去除的有机化合物等物质。在药品的合成工艺中，选择恰当的溶剂可提高产量或改变药物的理化性质，如晶型、纯度、溶解速率等。因此有机溶剂在药物合成反应中是必不可少和非常关键的物质。当残留溶剂水平高于一定的限度阈值时，就会对人体或环境产生危害，因此对残留溶剂的控制越来越受到人们的关注，成为药品开发中不可或缺的一环。对残留溶剂的检测方法因此愈发重要。
哌拉西林是一种半合成青霉素类抗生素为（2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-2-(4-乙基-2，3二氧代-1-哌嗪甲酰氨基)-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮 杂双环[3. 2.0]庚烷-2-甲酸钠盐，具有beta;-内酰胺抗生素的活性，对革兰阳性及革兰阴性菌中多种细菌均具有的良好的敏感性，比如耐青霉素金黄色葡萄球菌、奈瑟菌属、洋葱伯克霍尔德菌及铜绿假单胞菌等。主要用于治疗由革兰阴性菌侵袭人体导致的呼吸系统、泌尿系统、腹腔感染以及败血症等。据文献报道，在厌氧菌感染中应用哌拉西林也可获得一定的治疗效果。目前临床上哌拉西林主要有三种用药方式：1. 哌拉西林单方药；2. 哌拉西林/他唑巴坦复方药物；3. 哌拉西林/舒巴坦钠复方药物。
他唑巴坦对beta;-内酰胺酶生物活性具有良好的抑制作用。哌拉西林及他唑巴坦经由现代制药技术生产的复方药剂，其抗菌谱相对于药物单一应用更为广泛，进入人体后可在短时间内分布至人体各器官及系统，有利于尽快抑制炎症，提高临床治疗效果。而哌舒复方制剂则为我国独创的复方抗生素制剂，在哌他复方制剂基础上改变配方，改善了哌他制剂的高过敏率并降低了他唑巴坦的高成本。在多种重症感染中，哌拉西林均为用药的中流砥柱，因此对其生产中的残留溶剂检测方法开发显得尤为重要，包括对乙醇、丙酮、乙酸乙酯等物质的检测。
- 研究现状（手段）
根据《中华人民共和国药典》2015年版第四部通则0861残留溶剂测定法规定，残留溶剂应根据药品工艺的特点，制定相应的限度，依照通则0521气相色谱法进行测定和分析。
药典对于哌拉西林钠残留溶剂分析的说明如下：取本品约lg ，置10ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品贮备液，精密量取1ml，置顶空瓶中，再精密加水1ml，摇匀，密封，作为供试品溶液;精密称取丙酮与乙酸乙酯各约0.25g，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml,置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液;精密量取对照品贮备液1ml，置顶空瓶中，再精密加水1ml，摇匀，密封，作为系统适用性溶液;精密量取对照品贮备液1 ml，置顶空瓶中，精密加供试品贮备液1ml，摇匀，密封，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法(通则0861第二法)测定，以100%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱;起始温度为40℃，维持12分钟，再以每分钟30℃的速率升至100℃，维持5分钟;进样口温度为200℃ ;检测器温度为250℃;顶空瓶平衡温度为70℃，平衡时间为30分钟。取系统适用性溶液顶空进样，出峰顺序依次为：丙酮、乙酸乙酯；两峰间的分离度应符合要求。取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图， 用标准加入法以峰面积计算，丙酮与乙酸乙酯的残留量均应符合规定。
在药典的规定基础上，遵循ICH指导原则Q3，对哌拉西林钠前文所述内容进行分析方法上的优化和开发，而后将进行方法学验证来确保方法的合理性、有效性和科学性。其他具体详细研究手段及数据将于开题后探索和确立。
其中一些欲参考的具体数据和方法见文献综述部分。
- 文献综述
本课题在哌拉西林钠药物的残留溶剂测定方法开发的课题研究中，如第三部分研究手段所述，主要使用气相色谱法进行研究，该方法也是当前药物残留溶剂检测的主要方法，其灵敏度高，测量准确。其中所检测和使用的试剂及研究限制等参考了ICH（国际人用药品注册技术要求国际协调会）Q3C部分：杂质：残留溶剂的指导原则。
