开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题背景
1.三层共挤膜输液袋中抗氧剂的应用
大容量注射剂（输液）是指由静脉滴注输入人体内的大剂量注射液，一次给药在100ml以上，它属于注射液的分支，药液通常包装在玻璃或塑料的输液瓶或输液袋中。因为大输液是将大容量药物输入静脉进入全身体循环，30-50ml有问题的大容量注射剂便可能导致病人，因此它的质量直接关系到临床治疗效果和病人的生命安全，输液产品的质量不仅与药液本身的质量有关，也和药液的包装容器密切相关[1]。近年来输液剂的包装容器由传统的玻璃瓶，塑料瓶转变成发达国家输液产品经常使用的非PVC多层共挤膜或复合膜软袋。
复合膜软袋的生产是在各层膜中间使用粘合剂，这样对药液的稳定性就有潜在的影响；而多层共挤膜软袋是将多层聚烯烃材料同时熔融交联共挤出，这样可以有效提升膜的性能也可以避免粘合剂所引起的不稳定[2]。其中，三层共挤膜输液袋因为其弹性好，对高温稳定，透光性好，阻隔性能好，毒性小，吸附性小等优点，适宜灌装各种类型的药液，越来越多地应用于临床[3]。
三层共挤膜输液袋的组成主要包括：外层为机械强度较高的聚酯（PET）或聚丙烯（PP），可以有效的阻隔空气，且具备良好的印刷性能；中间层为聚丙烯（PP），聚乙烯（PE）与苯乙烯-乙烯-丁烯共聚物（SEB聚合物），阻隔水蒸气的渗透并提供弹性；内层为聚丙烯与SEB聚合物的混合物，拥有良好的热封性和弹性，且具备与药液良好的相容性。
因为PE和PP中含有大量的不饱和键，所以三层共挤膜输液袋在制备，储存和使用的过程中，易受光，氧，热，射线，具有氧化性的化学物质等外界因素的影响而氧化降解[4]，从而导致共挤膜的抗冲击强度、伸长率，阻湿性等重要物理性能大幅下降[5]，这会严重影响到输液袋的正常使用。国内外通常加入抗氧剂开改善这种情况，抑制或者延缓氧化降解过程。常用的抗氧剂有抗氧剂1010（四［3-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙酸］季戊四醇酯）、抗氧剂 330（1，3，5-三甲基-2，4，6-三（3，5-二叔丁基-4-羟基苄基）苯）、抗氧剂 1076（3-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙酸正十八碳醇酯）、抗氧剂 168（三（2，4-二叔丁基苯基亚磷酸酯）、抗氧剂1310（3,5,-二叔丁基-4-羟基苯基丙酸）和2,4-DTBP（2,4-二叔丁基苯酚）等，从这些抗氧剂的结构中可以看出它们都含有苯基，具有紫外吸收的特点，所以在对这些抗氧剂进行含量检测的时候可以使用紫外可见光吸收检测器。
因为抗氧剂的性质不稳定，可能存在与药液发生相互作用而影响药物的活性，抗氧剂本身或者抗氧剂的降解产物还有可能从共挤膜中迁移到药液中，当这些含有抗氧剂或其降解产物的药液从静脉直接进入人体体循环时，会严重危害人体健康，因此应严格控制三层共挤膜输液袋中的抗氧剂的含量，以确保大输液的安全性。欧洲药典规定输液袋中的单个抗氧剂含量不得超过0.3%，总量不得超过0.3%[6]
2.包装材料中抗氧剂的提取方法
对于塑料包装材料中抗氧化剂常见的提取方法有传统的回流萃取法，新型萃取方法比如微波辅助萃取法，超临界流体萃取法等。传统的回流萃取主要就是利用有机溶剂对待测物质的溶解性将待测物质从其主体萃取出来；微波辅助萃取法是根据不同组分对微波吸收能力的差异，使基体体系中的某些组分被选择性加热，从而使得被萃取物质从基体中分离，进入到介电常数较小，微波吸收能力相对差的萃取溶剂中；超临界流体萃取法是利用超临界流体的粘度接近气体、密度接近、在萃取过程中扩散能力强的性质，将待测物质溶于超临界流体中萃取出来的方法。
目前我国国家标准GB/T 25277-2010对于均聚聚丙烯塑料包装中的抗氧剂的检测提取方法[7]是使用二氯甲烷/环己烷混合溶剂（二氯甲烷溶解抗氧剂；环己烷溶胀聚合物材料）高温回流萃取；而欧洲药典中对聚丙烯输液容器中的抗氧剂检测提取方法[6]使用聚合物溶胀剂高温回流萃取，再用聚合物沉淀剂沉淀聚合物,过滤除去聚合物得到含抗氧剂的萃取液。国内外相关法规对于抗氧剂的提取均使用的是回流提取法，这种方法相比于新型的微波萃取和超临界流体萃取方法而言提取效果更好，回收率高，所需的设备简单。Paepe A D等[8]通过比较超临界流体萃取与传统的回流萃法对抗氧剂的提取效果发现，传统回流法对于分子体积较大的抗氧剂的提取效率要显著优于其他方法，这是因为聚合物在聚合物溶胀剂的作用下溶解，长链断裂，提取物可被释放到提取液中。因此本课题拟使用回流法来提取三层共挤膜输液袋中的抗氧剂，并使用搭配紫外可见光吸收检测器的高效液相色谱法对其含量进行检测。
