开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究背景
阿尔兹海默症（Alzheimerrsquo;s disease，AD）是一种渐进性的神经退行性疾病。AD的主要病理学特征是脑内beta;-样淀粉蛋白（amyloid beta;-protein, Abeta;）的沉积，神经元纤维缠结（NFT），相关脑区中还存在神经元丢失以及炎症反应。目前我国老年人发病率为5.9%，目前有将近700万的患者，随着老龄化发展，人数将进一步增长，已成为65岁以上老人第五类致死性疾病。目前对于阿尔兹海默症的治疗仍停留在保守治疗阶段，相关药物如美金刚，多奈哌齐以及抗焦虑药物对于AD并无根本治愈效果，目前尚无彻底治愈AD的有效药物。
目前对于AD发病的分子机制仍不清楚，但Abeta;聚集是导致AD中神经退化的主导因素。其中对于AD的发病机制以淀粉样蛋白级联假说机制与氧化损伤机制最为广泛被认可。Abeta;的产生和清除失衡导致过其多在脑组织中聚集和沉积,而Abeta;的大量产生、异常聚集和神经细胞外沉积会对神经细胞产生毒性,这种毒性可以使大脑皮层内发生复杂的级联变化,如突触丧失、炎症级联反应、氧化压力、胞内离子通道破坏，并最终导致神经细胞损伤死亡,最终引发AD。目前对于单一靶点的药物对于治疗并不理想，故多靶点药物开发迫在眉睫。对于ROS，自由基以及beta;样蛋白的清除在AD的治愈以及康复中起重要作用
聚多巴胺（Polydopamine，PDA）是天然黑色素中的主要成分， PDA具有良好的亲水性，生物相容性，稳定性以及黏附作用。且聚多巴胺表面具有许多活性基团，表面可修饰性大，可以通过pi;-pi;共轭或者氢键结合等方式，可以用于键合药物以及生物蛋白，适合用来构建纳米递药系统。PDA具有丰富的还原性基团，如邻苯二酚和亚胺，在体内与体外具有较强的ROS清除作用，可用于清除对于AD发病有一定影响的活性氧化物成分，且对于金属离子如Al3 具有一定的络合作用，一定程度上消除了金属离子介导的脑内ROS的产生，对于AD的发展有一定治疗和缓解作用。
姜黄素（Curcumin）是从姜科植物中提取的一种具有广泛药用价值的生物成分，具有抗氧化，抗炎，抗肿瘤，抗菌等生物活性。医学研究表明，姜黄素具有降血脂、抗肿瘤、抗炎、利胆、抗氧化等作用。姜黄素对于神经损伤仍具有一定的修复作用。姜黄素对于Al3 ，Fe3 具有一定的络合作用，可以在体内具有一定的金属离子清除作用。且姜黄素对于神经细胞具有高度保护作用，可以抑制APP异常代谢途径中相关蛋白、GSK(Glycogen synthase kinase)途径相关蛋白、tau、p-tau表达，以及抗细胞氧化损伤作用，对于AD的治疗有较大作用。
载脂蛋白-I（apoA-Ⅰ）是一种高密度脂蛋白（High-density lipoprotein，HDL），具有天然的纳米结构。apoA-Ⅰ有较小的尺寸以及对脂质良好的结合特性，具有HDL结构的可塑性，对于脑磷脂有较好的生物结合性。可以在体内突破BBB，进入脑内，可以与血脑屏障微血管内皮细胞的清道夫受体进行结合，故对于脑部具有一定的靶向作用，且具有良好的可塑性可与其他物质相结合。再者，apoA-Ⅰ对于AD细胞具有一定的保护作用，可以吸附淀粉样蛋白，抑制其在脑部堆积，对于AD具有一定的治疗作用。
二、研究内容
针对现在对于阿尔兹海默症难以进行靶向根源性治疗，本课题制备稳定的聚多巴胺（PDA）纳米粒，表面修饰apoA-Ⅰ，同时装载姜黄素(Curcumin)以构建具有靶向作用的apoA-Ⅰ-PDA/Cur纳米粒。该系统利用apoA-Ⅰ对血脑屏障微血管内皮细胞表面清道夫受体的高度亲和性靶向脑部，利用PDA和姜黄素的抗氧化性能清除阿尔兹海默症病人病灶部位活性氧实现延缓病情进展，改善病人生活状况目的。本课题重点进行对于apoA-Ⅰ-PDA/Cur纳米粒构建，质量评价，体内外抗氧化性能及阿尔兹海默症的治疗效果等实验。
三、研究方法
- apoA-Ⅰ-PDA/Cur纳米粒的制备与表征
PDA可以通过在弱碱有氧环境下，由多巴胺（DA）自我聚合而成。在室温下，在含有水、乙醇、氨的环境中，通过调节氨与多巴胺的摩尔比制备尺寸相对合适的PDA纳米粒，并使用激光粒度仪测定其形成的纳米粒大小。实际上纳米粒径小于 70 nm在中枢神经系统中相较于大颗粒更具有生物活性，因其不会被吞噬细胞迅速识别和清除，故可以通过实验条件的改变，制备小颗粒的纳米粒，以达到更好的生物活性及更长的半衰期。姜黄素结构中存在大量pi;-pi;共轭结构，PDA中亦具有大量pi;-pi;共轭结构，可以考虑通过pi;-pi;堆叠和氢键的方式将两者结合，通过棉酚的中间作用，使两者形成更多的氢键，达到较高的结合性，形成稳定的纳米粒。再者，利用PDA表面含有大量活性集团，具有较高的表面功能性，与具有良好可塑性的apoA-1进行化学结合，形成稳定的具有亲水性，亲脂性的apoA-1-PDA/Cur纳米粒，使其具有对于AD良好的治疗效果的同时，具有良好的脂溶性，可以突破BBB的限制，进入脑内，与血脑屏障微血管内皮细胞清道夫受体结合，对于脑部有较强的靶向作用。
