开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 选题背景及研究概述
经皮给药系统是指在皮肤表面给药，使药物以恒定速率(或接近恒定速率)通过皮肤，经毛细血管吸收后进入体循环而产生全身或局部治疗作用的给药系统[1]。近年来，随着医药领域安全性与高效性的不断发展，经皮给药系统已经成为除口服与注射给药外的最重要给药途径之一。
现代医学发展至今，口服药物因其简单便捷而被广泛使用，但吸收效率低下阻碍了其应用价值。相比于口服给药，经皮给药有许多优点。经皮给药可以避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，减少用药的个体差异。当有减少给药频次或实现稳定给药的需求时，经皮给药能够比口服给药更稳定地直接进入血液，同时还可以维持恒定的有效血药浓度，避免了口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，降低了毒副反应[2]。此外，经皮给药使用方便，可以实现灵活给药(可随时中断),特别适合婴儿、老人和不易服药的病人。
相比于皮下注射，经皮给药也有优势。皮下注射允许精确的药物剂量直接进入全身循环，但是这种药物传输方法也有一些缺点，如会产生疼痛。而有研究表明，多达30%的成年人由于相关的疼痛而患有针透恐惧症。此外, 皮下注射还会产生医疗废物，以及可能会因重复使用针头而造成疾病传播的风险[3]。卫生专业人员和患者的意外被针刺伤造成感染性疾病的不良传播已被得到证实。而经皮给药是无创的，还可以实现患者自我给药，提高了患者的依从性，而且通常也不需要高昂的费用[4，5]。
但经皮给药也有局限性，主要包括以下几点：①药物起效慢，一般给药后几小时才能起效；②药物达到有效治疗浓度不能得到保障；③对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成透皮给药制剂；④透皮给药制剂化合物需满足分子量小(lt;600),脂溶性适中，脂溶性适中，熔点低等条件。
经皮给药体外评价是经皮给药系统一个非常重要的步骤,它建立在经皮药物体外生物学特性与理化性质之间的关系,可以用来评估经皮给药的吸收速率和程度。体外评价能够节省时间和成本,有更好的重现性,主要包括体外释放和体外透皮两种[6]。本课题中我们采用体外透皮实验来进行研究。在经皮给药系统的产品研发和科学研究过程中，体外透皮实验是评价制剂中药物透过皮肤，进入血液循环发挥全身作用的最重要评价方式之一，尤其是对于工业制剂研发而言，在进入临床试验前，制剂的透皮性能仅能通过体外透皮实验来评估。
经皮给药途径主要受到皮肤最外层角质层构成的屏障的限制。人类皮肤覆盖了身体大部分,其主要功能是保护身体免受水分流失和潜在有毒化合物、过敏原和微生物的进入。人类皮肤包括表皮、真皮和皮下组织,皮脂腺和汗腺贯穿其中。表皮是一种动态的,不断自我更新的组织,主要包括角质层和活性表皮层。角质层是由死亡的、部分干燥的和角质化的表皮细胞组成,其结构可以用所谓的“砖块和砂浆”模型来解释,其中角质形成细胞代表砖块,而细胞间脂质和保水天然保湿因子充当砂浆[7,8]。
药物渗透皮肤途径主要包括3种。其一,跨细胞途径,药物透过角质层细胞进入活性表皮,扩散后经真皮层中毛细血管吸收进入体循环。其二,跨细胞间质途径,药物通过角质细胞间类脂双分子层进行扩散,这是药物吸收的主要途径。其三,跨皮肤附属器,透过皮肤附属器即毛囊、皮脂腺及汗腺吸收,该途径是针对那些难以通过充满类脂的角质层屏障吸收的药物,如亲水性大分子、离子型等药物。
人类皮肤是体外透皮扩散试验的最佳皮肤,但通常不易得到,因此从动物身上获得的皮肤样本一直是评估经皮渗透常用的替代品。目前国内外报道中,体外透皮扩散试验使用的皮肤大部分来自大鼠、家兔、豚鼠、乳猪、猴等[9]。出于伦理原因，灵长类动物的研究受到限制，而猪皮是首选，因为猪皮可以作为食物，从屠宰中获得。此外，根据形态学和功能数据，家猪皮最接近人类皮肤[10]。猪耳皮被认为是人体皮肤渗透实验最合适的替代材料[11]。但是，动物皮肤在渗透实验中的应用仍旧受到限制，因为与人类皮肤相比，动物皮肤的渗透性更强[12,13,14]。一般认为乳猪、猴与人的皮肤渗透性比较接近,大鼠、家兔和豚鼠等皮肤渗透性大于人体皮肤[15]。总的来说，猪和豚鼠都是很好的人体皮肤渗透性模型。
离体鼠皮和猪皮作为体外透皮实验中应用最为广泛的模型皮肤，通常无法现用现取，曾经在欧洲皮库广泛采用的是甘油化保存法。甘油保存能减少皮肤的抗原性同时具有抗病毒及抗菌的性能。它使得皮肤可以储存在4摄氏度的冰箱中，比冷冻保存更具有成本效益[16]。
