课题名称：HR910819残留溶剂的测定

课题性质：基础研究radic;应用课题设计型调研综述理论研究

开题报告内容：

HR910819残留溶剂的测定

1.立题依据：

1.1研究意义：药物中残留溶剂是指在药物的生产过程中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物。由于残留溶剂不仅没有疗效，还可能增加药物的毒副作用，影响药物的稳定性，而且溶剂挥发容易造成环境的污染。出于对患者的安全和对环境的保护，所有有机溶剂应尽可能除去，药品注册时对有机溶剂残留量有相应的要求，需对药品在生产过程中引入的有机残留量进行测定，HR910819是一个经过多步化学反应得到的一种药物，在合成过程中使用到的一些有机溶剂必须尽可能的除去，使之符合药物质量标准。（下表是药典中药品中常见的残留溶剂及限度。）

药品中常见的残留溶剂及限度

溶剂名称	限度/%	溶剂名称	限度/%
第一类溶剂（应避免使用）		丙酮	0.5
苯	0.0002	甲氧基苯	0.5
四氯化碳	0.0004	正丁醇	0.5
1,2-二氯乙烷	0.0005	仲丁醇	0.5
1,1-二氯乙烯	0.0008	乙酸丁酯	0.5
1,1,1-三氯乙烷	0.15	叔丁基甲基醚	0.5
第二类溶剂（应该限制使用）		异丙基苯	0.5
乙腈	0.041	二甲基亚砜	0.5
氯苯	0.036	乙醇	0.5
三氯甲烷	0.006	乙酸乙酯	0.5
环己烷	0.388	乙醚	0.5
1,2-二氯乙烯	0.187	甲酸乙酯	0.5
二氯甲烷	0.06	甲酸	0.5
1,2-二甲氧基乙烷	0.01	正庚烷	0.5
N，N-二甲基乙酰胺	0.109	乙酸异丁酯	0.5
N，N-二甲基甲酰胺	0.088	乙酸异丙酯	0.5
二氧六烷	0.038	乙酸甲酯	0.5
2-乙氧基乙醇	0.016	3-甲基-1-丁醇	0.5
乙二醇	0.062	丁酮	0.5
甲酰胺	0.022	甲基异丁基酮	0.5
正己烷	0.029	异丁醇	0.5
甲醇	0.3	正戊烷	0.5
2-甲氧基乙醇	0.005	正戊醇	0.5
甲基丁基酮	0.005	正丙醇	0.5
甲基环己烷	0.118	异丙醇乙酸丙酯	0.5
N-甲基吡咯烷酮	0.053	第四类溶剂（尚无足够毒理学资料）（2）
硝基甲烷	0.005	1,1-二乙氧基丙烷
吡啶	0.02	1,1-二甲氧基甲烷
四氢噻吩	0.016	2,2-二甲氧基丙烷
四氢化萘	0.01	异辛烷
四氢呋喃	0.072	异丙醚
甲苯	0.089	甲基异丙基酮
1,1,2-三氯乙烯	0.008	甲基四氢呋喃
二甲苯（1）	0.217	石油醚
第三类溶剂（药品GMP或其他质量标准要求限制使用）		三氯醋酸
醋酸	0.5	三氟醋酸

（1）通常含有60%间二甲苯、14%对二甲苯、9%邻二甲苯和17%乙苯。

（2）药品生产企业在使用时应提供该类溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告。

1.2国内外研究现状：国内外目前对去除有机溶剂残留量的测定有多种方法可以选择，一般选用的都是色谱法，而且《中国药典》中规定残留溶剂的测定需要使用气相色谱法，而毛线管GC方法由于其检测灵敏度高，塔板数高，分离效果好等优点，成为当前一种比较实用、常见、方便的方法。

1.3存在的问题：由于在合成过程中，引入了四种有机溶剂分别是甲醇、乙醇、乙腈、DMF，由于DMF的沸点比较高，因此在要摸索合适的梯度温度是实验要解决的一个重要问题；由于溶剂是水，使得峰出现比较明显的拖尾，所以在要摸索合适的进样浓度、进样量、分流比是实验要解决的又一个重要问题。

2.研究内容、研究目的和拟解决的关键问题

2.1研究内容：主要包括多HR910819有机溶剂残留量测定方法的摸索，色谱柱的选择，进样量和分流比的摸索，温度梯度的摸索，通过对条件的摸索，建立方法学上可以确证的HR910819有机溶剂残留量的测定方法。

2.2研究目的：在药典规定的框架下建立一套对HR910819中有机溶剂残留量测定的有效、方便的方法。

2.3拟解决的关键问题：首先需要解决对有机溶剂溶媒的适当选择，其次需要对其温度梯度的选择、线性的拟合。

3.拟采用的实验方法、步骤、技术路线及可行性分析

3.1实验方法、步骤、技术路线：

（1）本实验采用有机溶剂残留量的测定方法，即气相外标法定量，选用高纯度样品，用高效液相进行样品纯度检测。选择适当的色谱柱和温度梯度，作出标准曲线，然后测定样品，同时考察精密度、系统适用性实验、最低检测限、最低定量限、线性、回收率等作为方法学确证的依据，回归方程外标法计算结果。

系统适用性实验：a.用待测峰的色谱峰计算，毛线管柱的理论塔板数一般不低于5000；b.色谱图中，待测物色谱峰与其相邻的色谱峰的分离度应大于1.5；c.以外标法测定时，所得待测物峰面积的RSD应不大于10%。

（2）进样方式为自动进样。

（3）供试品和对照品溶液的制备

a.供试品溶液的制备：精密称取供试品适量，用水或合适的有机溶剂溶解；根据各品种项下残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，其浓度应满足系统定量测定的需要。

b.对照品荣毅仁的制备：精密称取各品种项下规定检查的有机溶剂适量，采取与制备供试品溶液相同的方法和溶剂制备对照品溶液。若为限度检查，根据残留溶剂的限度规定确定对照品溶液的浓度；若为定量测定，为保证定量结果的准确性，应根据供试品中残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度；通常对照品溶液色谱峰面积不宜超过供试品溶液中对应的残留溶剂色谱峰面积的2倍。必要时，需重新调整供试品溶液或对照品溶液浓度。

3.2可行性分析：本实验所用方法，是当前国内外有机溶剂残留量测定方法中较为常用的方法，是按照药店的各项要求进行，所用样品经高效液相检测纯度，各项试剂、仪器均符合标准，是切实可行的方案。

4.研究计划及预期进展：本课题计划在三个月内完成，预计三月份完成样品溶解介质的筛选，对样品纯度进行测试，四五月份完成对其合适分离条件如色谱柱、温度梯度的选择，然后进行方法学验证，最后对各个样品进行GC检测。

5.预期研究结果：建立一套尽可能简便、快捷、有效的HR910819中有机溶剂残留量GC方法，作为质量研究的一部分，为新药的申报注册补充资料。

参考文献

[1]欧洲药品管理局网站：ema.europa.eu/Findmedicine/Humanmedicines/Europeanpublicassessmentreports

[2]维基百科网站：http://en.wikipedia.org/wiki/File:Sugammadex_sodium.svg

[3]Julia,M.A,;Jonathan,B.;Anton,Bom.;John,K.C.;Helen,Feilden.;Edward,J.H,;Ronald.;Alan,P.;David,C.R.;Georgina,M.R.;Donald,S.;Gary,J.T.;Ming-Qiang,Z.Cyclodextrin-DerivedHostMoleculesasReversalAgentsfortheNeuromuscularBlockerRocuroniumBromide:SynthesisandStructure-ActivityRelationships.J.Med.Chem.2002,45,1806-1816.

[4]Gorin,B.I.;Riopelle,R.J.;Thatcher,G.R.J.Efficientperfacialderivatizationofcyclodextrinsattheprimaryface.TetrahedronLett.1996,37,4647-4650.

[5]Chmurski,K.;Coleman,A.W.;Jurczak,J.DirectsynthesisofamphiphilicR-,-and-cyclodextrins.J.Carbohyd.Chem.1996,15,787-796.

[6]DeRobertis,L.;Lancelon-Pin,C.;Driguez,H.Synthesisofnewoligosaccharidyl-thio--cyclodextrins(CDs):Anovelfamilyofpotentdrug-targetingvectors.Bioorg.Med.Chem.Lett.1994,4,1127-1130.

课题名称：HR910819残留溶剂的测定

课题性质：基础研究radic;应用课题设计型调研综述理论研究

开题报告内容：

HR910819残留溶剂的测定

1.立题依据：

1.1研究意义：药物中残留溶剂是指在药物的生产过程中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物。由于残留溶剂不仅没有疗效，还可能增加药物的毒副作用，影响药物的稳定性，而且溶剂挥发容易造成环境的污染。出于对患者的安全和对环境的保护，所有有机溶剂应尽可能除去，药品注册时对有机溶剂残留量有相应的要求，需对药品在生产过程中引入的有机残留量进行测定，HR910819是一个经过多步化学反应得到的一种药物，在合成过程中使用到的一些有机溶剂必须尽可能的除去，使之符合药物质量标准。（下表是药典中药品中常见的残留溶剂及限度。）

药品中常见的残留溶剂及限度